כלורוקווין – והידרוקסיכלורוקווין סגולות התרופה לטיפול במלריה, דלקת מפרקים ועוד
כלורוקווין הקדמה
כלורוקווין – בכתבה הזאת נסקור את הפרטים הבסיסיים אך מעניינים הקשורים לתרופה כלורוקווין.
כלורוקווין (Chloroquine) היא תרופה המשמשת למניעה ולטיפול במלריה, בעיקר באזור יבשת אפריקה והודו, סוגים מסוימים של מלריה, כגון זנים עמידים ומקרים מסובכים, דורשים בדרך כלל תרופות שונות, או תוספות לטיפול בכלורוקווין.
לעיתים משתמשים בה לטיפול באמביאזיס, בדלקת מפרקים שגרונית וגם בזאבת, התרופה נלקחת דרך הפה. החל משנת 2020, התרופה משמשת באופן ניסויי גם לטיפול במחלת הקורונה ללא התקדמויות משמעותיות בינתיים.
כלורוקווין היסטוריה
כלורוקווין – השימוש בחומר הפעיל של כלורוקווין החל במאה ה-17, תושבים ילידים בפרו השתמשו במיצוי מקליפת עץ הצ'ינצ'אה(אנ') כתרופה לתסמינים של צמרמורות וחום גבוה, משם הגיע השיקוי לאירופה, וכבר בשנת 1658 הוחל במכירתו כתרופה למלריה.
בתחילת המאה ה-19 החלו לבודד מהשיקוי את התרופה כינין, ששימשה בהצלחה כנגד המלריה., בשנת 1934 התגלה באופן דומה הכלורוקווין, על ידי האנס אנדרסג (אנ') ועמיתיו לעבודה במעבדות באייר, שכינו את התרופה "ראסוצ'ין".
במשך כעשור התרופה זכתה להתעלמות, בגלל החשש שהיא רעילה לבני אדם, עם זאת, כלורוקווין הוא חומר רעיל וידוע שמנת יתר שלו או אפילו טיפול ממושך עלולים להסתיים במוות, מאוחר יותר פותחה התרופה הידרוקסיכלורוקווין, שיעילה באותה מידה אך פחות רעילה.
מלבד מלריה, התרופות משמשות גם כטיפול נגד אמבה טפילית, וכן למחלות אוטואימוניות, במהלך מלחמת העולם השנייה, ניסויים קליניים בחסות ממשלת ארצות הברית לפיתוח תרופות נגד מלריה הראו באופן מובהק כי לכלורוקווין יש ערך טיפולי משמעותי, בשנת 1947 החלה התרופה לשמש לטיפול במלריה.
הידרוקסיכלורוקווין
כלורוקווין – ההידרוקסיכלורוקווין, הנמכר תחת שם המותג פלאקניל, בין היתר, הוא תרופה המשמשת למניעה וטיפול במלריה באזורים בהם המלריה נותרה רגישה לכלורוקווין.
שימושים אחרים כוללים טיפול בדלקת מפרקים שגרונית, זאבת ופרפיריה קוטנאה טרדה, התרופה נלקחת דרך הפה.
ההידרוקסיכלורוקין נחקר למניעה וטיפול במחלות נגיף הקורונה 2019 (COVID-19), אך כל הניסויים הקליניים שנערכו במהלך 2020 מצאו שהוא לא יעיל ועלול לגרום לתופעות לוואי מסוכנות, תופעות לוואי שכיחות עשויות לכלול הקאות, כאבי ראש, שינויים בראייה וחולשת שרירים.
תופעות לוואי קשות עשויות לכלול תגובות אלרגיות, בעיות ראייה ובעיות לב, למרות שלא ניתן לשלול את כל הסיכון, הוא נותר טיפול במחלות ראומטיות במהלך ההיריון.
ההידרוקסיכלורוקין שייך למשפחות התרופות האנטי-מלריאליות ו -4-האמינוקינוליניות. ההידרוקסיכלורוקין אושר לשימוש רפואי בארצות הברית בשנת 1955, ההידרוקסיכלורוקין מופיע ברשימת התרופות החיוניות של ארגון הבריאות העולמי. בשנת 2017 הייתה זו התרופה ה -128 הנפוצה ביותר בארצות הברית, עם יותר מחמישה מיליון מרשמים שהונפקו לחולים שונים.
הביולוגיה והכימיה מאחורי כלורוקווין
כלורוקווין – ספיגת הכלורוקין בגוף מהירה ומתרחשת בעיקר בדרכי העיכול. משם החומר הפעיל מופץ באופן נרחב ברקמות הגוף, נוסחה: C18H26ClN3
חילוף החומרים שלו נחשב לכבד חלקי, ומוליד את המטבוליט העיקרי שלו, desethylchloroquine.
ההפרשה בשתן של כלורוקווין היא ≥50% כתרופה ללא שינוי בשתן, כאשר החמצת השתן מגדילה את חיסולה, לכלורוקווין יש נפח התפלגות גבוה מאוד, מכיוון שהוא מתפשט לרקמת השומן של הגוף וכך הוא מתפשט מהיר ויעיל יותר לפי מיקומים של רקמות שומן.
הצטברות התרופה עלולה לגרום למצבורי משקע העלולים להוביל לטשטוש ראייה ועיוורון. תופעות לוואי של כלורוקווין נקשרו למקרים של רעילות ברשתית, במיוחד כאשר הם ניתנים במינונים גבוהים יותר לזמנים ארוכים יותר.
מומלצים מינון לטווח הרחוק, ביקורים שגרתיים אצל רופא עיניים. כלורוקווין הנו גם חומר ליזוזומוטרופי, כלומר הוא מצטבר באופן עדיף בליזוזומים של תאים בגוף, ה- PKa לחנקן הקינולין של כלורוקין הוא 8.5, כלומר הוא מוגדר כ- 10% ב- pH פיזיולוגי (לפי הנדרסון- משוואת Hasselbalch). רמת חומציות כזאת היא בין מי ים לאבקת אפייה.
כלורוקווין – התרופה מתרכזת במשאבות המזון החומצי של טפילים שונים ומפריעה לתהליכים חיוניים במטבוליזם של טפילים, תכונותיו הלוזוזומוטרופיות מאפשרות עוד יותר להשתמש בניסויים חוץ גופיים הנוגעים למחלות הקשורות לשומנים תוך תאיים, ביניהם אוטופאגיה ואפופטוזיס ששניהם קשורים למוות של תאים.
כלורוקווין נכנס לתא הדם האדום על ידי דיפוזיה פשוטה, ומעכב את תא הטפיל ואת שטף העיכול, כלורוקווין הופך לאחר מכן לגיבוי פרוטונציה (ל- CQ2 +), מכיוון שידוע שואב העיכול הוא חומצי (pH 4.7); כלורוקווין אז לא יכול לצאת על ידי דיפוזיה.
כובעי כלורוקווין מכילים מולקולות המוזואין למניעת התגבשות ביולוגית נוספת שלהם, ובכך מובילים להצטברות בהם, כלורוקין נקשר ל- heme (או FP) ליצירת מתחם ה- FP- כלורוקין; קומפלקס זה רעיל מאוד לתא ומשבש את תפקוד הממברנה.
פעולה של ה- FP-כלורוקווין וה- FP מביאה לליזה של תאים ובסופו של דבר הניתוח אוטומטי לטפילת תאים, טפילים שאינם יוצרים המוזואין עמידים אפוא בפני כלורוקווין.
שימושים רפואיים נפוצים
כלורוקווין – בשל הסגולות הרואיות שלו כלורוקווין משמש לטיפול במגוון רחב של מחלות בעיקר כאלו המועברות עלי ידי וירוסים ושאר טפילים.
בין המחלות היותר מטופלות באמצעות כלורוקווין ניתן לזהות את המלריה אך לא רק, בשל סגולותיו להתחבר לתאים שהודבקו על ידי טפילים הוא יעיל לשימוש במגוון מחלות ותופעות פיסיולוגיות כתוצאה מהן כמו למשל דלקות.
לכלורוקווין יש השפעות אנטי-ויראליות נגד נגיפים מסוימים, הוא מגביר את ה- pH האנדוזומלי המאוחר והליזוזומלי, וכתוצאה מכך גורם לשחרור לקוי של הנגיף מהאנדוזום או הליזוזום – שחרור הנגיף מחייב pH נמוך.
לפיכך הנגיף אינו מסוגל לשחרר את החומר הגנטי שלו לתא ולהשתכפל, נראה כי הכלורוקווין פועל כאינופור אבץ המאפשר לאבץ חוץ תאי להיכנס לתא ולעכב פולימראז RNA תלוי RNA ויראלי שהם המטען הגנטי שדרכו טפילים מעבירים את המידע הגנטי שלהם לתאים בגופנו וכך גורמים להתפרצות הנגיף בגופנו, בנוסף כלורוקווין מעכב את ספיגת תיאמין או בשמו האחר ויטמין B1.
הכלורוקווין פועל באופן ספציפי על הטרנספורטר SLC19A3 שגורם לדלקות, כנגד דלקת מפרקים שגרונית הוא פועל על ידי עיכוב התפשטות לימפוציטים, פוספוליפאז A2, הצגת אנטיגן בתאים דנדריטים, שחרור אנזימים מליזוזומים, שחרור של חמצן תגובתי מקרופאגים וייצור IL-1.
כל אלו קשורים לדלקות ולאופן שבו דלקות תוקפות את הרקמות בגופנו, באמצעות המניפולציות האלו החומר הפעיל בכלורוקווין מסייע לגוף להבריא על ידי עיקוב ומניעת פעולות ביולוגיות של תאים הגורמים לדלקת.
מקורות
– http://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/1743-422X-2-69
– http://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-cautions-against-use-hydroxychloroquine-or-chloroquine-covid-19-outside-hospital-setting-or
– http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2019014
