CBN מעכב פוטנציאלי ל – ALS

CBN לחולים הסובלים ממחלות נוירולוגיות קשות, ביניהן גם מחלת ה-ALS.

CBN מעכב פוטנציאלי ל-ALS – מחלת ה-ALS הינה מבין המחלות הניווניות הקשות ביותר, ופגעה בחייהם של רבים מסביב לעולם. בין המפורסמים שלקו במחלה הינם פרופסור סטיבן הוקינג , פרופסור לפיסיקה תיאורטית וקוסמולוג, דב לאוטמן  מייסד חברת דלתא ונשיא התאחדות התעשיינים וגם ג'ייסון בקר, אמן אמריקאי ווירטואוז בגיטרה חשמלית בסגנון המוסיקה הנאו-קלאסית. כיום מחלה זאת הינה חשוכת מרפא, כאשר למאובחנים לא נותר זמן רב עד שהם מוצאים את גופם משותק כמעט כליל.

שם המחלה המלא הינו טרשת אמיוטרופית צידית ותוארה לראשונה על ידי ג'אן-מרטין צ'ארקוט (ניורולוג ופרופסור לאנטומיה פתולוגית צרפתי) ב-1874. למרות הקדמה הטכנולוגית, מחלה זאת, הידועה גם בשם מחלת לו גריג, לא נמצאה כמושפעת על ידי טיפולים זמינים. אף על פי כן, התקדמות במחקר גנטי האיצה את קצב המחקר של ALS במאה האחרונה, ומכוונת לטיפולים יותר מבטיחים.

מתוך הגדרתה, המילה אמיוטרופית מתייחס לאטרופיה של השרירים, חולשה ועוויתות אשר מצביעות על חולי בעצבים המוטורים התחתונים. טרשת צידית מתייחסת להיקשחות של המשושיות הצידיות של עמודות עמוד השדרה, בעוד גליאוזיס גורם להתנוונות של דרכי השדרה. התוצאות הקליניות מראות סימנים בעצבים המוטורים העליונים, יתר פעילות ברפלקסים הגידיים, סימני הופמן (מבחן רפקלסים בידיים), סימני בבינסקי (מבחן רפלקסים בכפות הרגליים) וקלונוס (סדרה של התכווצויות בלתי רצויות והרפייה, בעיקר של הקרסול, פיקת הברך, ושרירי הרגל). במידה ורק סימנים בעצבים המוטורים התחתונים מופיעים, המצב מכונה אטרופיה שדרתית מאסקולרית. במצב של טרשת צידית, מופיעים רק סימני העצבים המוטורים העליונים.

CBN מעכב פוטנציאלי ל-ALS – מבין הסיבות השונות הקיימות להתהוות של ALS, משוערות סיבות גנטיות, סביבתיות כגון חשיפה למתכות כבדות, אינפקציה ויריאלית ומחלות פריוניות (כאשר ישנה פגיעה בחלבונים) ומקורות אימונולוגים (הקשורים במערכת החיסון). במאמר זה נתמקד בתיאוריה הגנטית, שכן בעשור האחרון מתרחשת התקדמות בתחום זה.

מחלות תורשתיות הינן מחלות העצבים המוטורים היחידות שהסיבות אליהן ידועות. כעשרה אחוזים ממקרי ה-ALS הינם משפחתיים כאשר האחרים נחשבים כאקראיים. בשנת 1993, רוזן ושות' תיארו מוטציות בגן המקודד לסופר-אוקסיד דיסמוטאז (SOD1 – אנזים חשוב בתהליך של נטרול של הרדיקל החופשי O₂^–), שמופיע בעשרים אחוז ממקרי ה-ALS המשפחתי. שמונים האחוזים הנותרים נגרמים ממוטציות בגנים אחרים, כאשר לחמישה אחוזים מחולי ALS ארעי קיימות מוטציות ב-SOD1. מוטציות שונות של SOD1 גורמות לתסמינים הניתנים להפרדה, בהתחשב בחדירות (הפרופורציה בה הסובל מהמוטציה מפגין את התסמינים), פעילות SOD1 באריתרוציטים (תאי דם אדומים – פעילות זאת מתרחשת בדרך כלל בסביבות גיל 40 אך לפעמים מתרחשת בגיל צעיר יותר), הישרדות הפרט (בין שנה לעשרים שנה) ותהליך ההתרחשות (בדרך כלל בעמוד השדרה או המוח המוארך). [1]

CBN מעכב פוטנציאלי ל-ALS – קנבינול, או CBD, הינו תוצר הפירוק של טטרהידרוקנאבינול (THC). היציבות של THC הוותה המוקד של מספר מחקרים, אשר הביאו להוכחה כי בסופו של דבר התוצר העיקרי של פירוק התרכובת הינה CBD. ב-1970, דיווח ליסקו כי מריחואנה נהרסת בתנאי אחסון בטמפרטורת החדר מכיוון ונצפה איבוד של שלושה עד חמישה אחוזים של THC. שויאמה ואחרים הצליחו לבודד חומצה קנבינולית (CBDA) מקנאביס שעבר אחסון, אך לא מדגימות טריות, והסיקו כי ההמרה של חומצה טטרהידרוקנאבינולית (THCA) ל-CBDA מתרחשת בגלל קרינה אולטרא-סגולה ועל ידי חימום באחסון. למרות כי CBN הינו התוצר העיקרי בהתפרקות THC, הדבר אינו מתיישב עם העובדה כי ריכוז THC קטן עם הזמן אפילו כאשר הדגימות נשארו תחת תנאי אחסון מתאימים. לכן, טרנר ואלשולי ניגשו אל הבעיה והציעו מסלול אפשרי לפירוק THC ל-CBN הכולל הווצרות של אפוקסי (תרכובת בעלת מאפייני שרף) ותוצרי ביניים הידרוקסילים (חומרים שהוסר מהם חמצן ליצירת קבוצת הידרוקסיל – OH^–). החוקרים מצאו מספר תרכובות העונות על דרישות המסלול על ידי שיטת אנליזת כרומטוגרפיית גז (שיטה לפענוח נוכחות חומרים על ידי אידוי של החומרים והרצה דרך מכשיר המדידה), וציינו כי התרכובות הינן רגישות לחום וחומצה, כאשר התוצר הסופי הינו CBN.

קנבינואידים נחשבים כבעלי פוטנציאל ב-ALS מכיוון שהם מעכבים תקשורת אקסיטטיבית (הגברה של  הסיכוי להווצרות פוטנציאל פעולה בניורון, כלומר יתר איתות) ותגובות חיסוניות, ובכך משפיעים על טונוס השריר (טונוס הינו החוזק בו השריר מתוח). המנגנון הבסיסי להשפעה הגנתית זאת אינו מובן, אך המאפיינים הפארמקולוגים מציעים כי הסיבה הסבירה להשפעה הינה בגלל התלות ברצפטורים (קולטנים) ולא בגלל הקשר לתכונות האנטי-אוקסידנטיות שלו. הפוטנציאל הטיפולי של קנאבינואידים במחלת ה-ALS כבר נבחנה קלינית. ניסוי קליני בשלב II של THC עבור ALS הראה יתרונות בהקלת הסימפטומים של המחלה כגון עוויתות וחוסר שינה. כמו כן, בסקר עדכני, חולי ALS דיווחו על הקלות בתסמיני בעקבות שימוש פנאי במרחיאונה. דיווח שנעשה במחקר של ראמאן ושות', ציין כי מינונים של חמישה עד עשרה מיליגרם THC לקילוגרם, יכול באופן צנוע אך משמעותי להגביר את השרידות של עכברים הסובלים ממודל מחלת ה-ALS. לקנאבינואידים מספר תכונות פארמקולוגיות, אשר מעניקות להן מעמד כפוטנציאל טיפולי עבור מחלות נוירולוגיות. הרעילות הנמוכה, והליפופיליות (מסיסות טובה בחומרים שומניים) מקנות להם גישה מהירה ובטוחה דרך מחסום הדם-מוח (BBB). בנוסף, המטאבוליטים (תוצרי פירוק של מולקולה בגוף) של תרכובות רבות שומרות על הפעילות של תרכובות המקור, ובכך מגבירות וגורמות להמשכיות של ההשפעות הרצויות.

CBN מעכב פוטנציאלי ל-ALS – למרות זאת, לתרכובות פעילות מסויימות, כגון THC, ישנן השפעות פסיכוטרופיות אשר מהוות תופעות לוואי בלתי רצויות בטיפולים. לכן, על מנת להנגיש את אותן תכונות באופן הנטול מתופעות לוואי אלו, צוות חוקרים מאוניברסיטת וושינגטון בסיאטל ביקשו לבדוק את השפעת CBN, שאינו פסיכוטרופי, על מודל מחלת ALS בעכברים.

CBN מעכב פוטנציאלי ל-ALS – הניסוי כלל שמונה עשר עכברים בעלי מוטציה בגן SOD1, מסוג Tg(SOD1-G93A)2Gur המדמה את מחלת הפרקינסון. עכברים אלו, כאשר הגיעו לגיל שישה שבועות, גוייסו לקבוצת הניסוי או קבוצת פלצבו, באופן אקראי. העכברים שהשתתפו בניסוי קיבלו את מנת ה-CBD, כ-125 מיקרוגרם CBN ליום, דרך משאבות מיוחדות שהושתלו בכיס תת עורי בין הכתפיים שלהם. המשאבות הוחלפו כל 28 יום, עד כפעמיים עד לשלב הסופי בניסוי.

בכדי לכמת את מעכב התפתחות המחלה, החוקרים השתמשו במבחן סיבולת כפיתת הכפה (PaGE – Paw Grip Endurance, מבחן הנועד להעריך התפתחות של מחלות נוירולוגיות, וניתן ליישמו גם במכרסמים). תוצאה מוטורית של 4 הצביעה על שום חוסר מוטורי, 3 העיד כי עכברים שהוחזקו מהזנב הראו סימנים של רעידות רגליים אחוריות, 2 מעיד על צורת הליכה אבנורמלית, 1 הינו גרירה של לפחות רגל אחת אחורית כאשר 0 מעיד שלב סופי, כלומר כאשר העכברים נשכבו על גבם ולא היו מסוגלים לסדר את עצמם במשך שלושים שניות. ההתפרצות הוגדרה כזמן המוקדם ביותר בהם העכברים החלו להראות סימנים, כלומר תוצאה הקטנה מ-4 למשך שבועיים רצופים מהניסוי. השלב הסופי אכן הוגדר כציון מוטורי של 0, או ירידה משקלית של מתחת לעשרים אחוזים.

CBN מעכב פוטנציאלי ל-ALS – לפי מבחני ה-PaGE, התוצאות הראו כי זמן ההתפרצות היה 100 ימים עבור קבוצת הפלצבו, ו-108 ימים עבור הקבוצות שטופלו ב-CBN. למרות כי סטטיסטית אין הבדל משמעותי, ניתן להגיד כי CBN מעכב התפרצות ALS במודל עכברי מסוג SOD1 (G93A) מבלי להשפיע על השרידות. המינונים בהם נעשו שימוש בניסוי והחלפת המשאבות נתקבלו באופן תקין. החוקרים סברו כי הסתירה בין דחיית ההתפרצות בעקבות השפעת CBN הינה מפתיעה. הם טענו כי ניתן להסביר זאת בשתי דרכים עיקריות. האחת, דרך האפיניות (נטייה להמשך וליצור חיבור) של CBN לקולטני CB1, גורם לפעילות נוגדת עוויתות וממסכת את הסימפטומים המוקדמים ללא שינוי בסמן ההישרדות של המארח. אינטרפטציה זאת מציעה כי ל-CBN ישנו פוטנציאל ריפוי בשליטה על תסמיני ה-ALS, יותר מאשר השפעה על התקדמות המחלה וההישרדות. האפשרות השניה הינה כי בנוסף להשפעתו המועילה, לתרכובת קיימת רעילות ניכרת, אשר בסופו של דבר גורמת להתקדמות מואצת של המחלה ומזיזה את המרווח של דחיית הסימפטומים של המחלה. החוקרים הציעו כי יש לבצע מחקרים נוספים, הכולל אנליזות היסטולוגיות על מנת להעריך את טבעה האמיתי של תרכובת ה-CBN והשפעתה על מחלת ה-ALS.

לסיכום, המחקר במחלת ה-ALS, שכיום הינה חשוכת מרפא, מראה בשנים האחרונות התקדמות שרובה מתמקדת בהבנת הגורמים הגנטים העומדים מאחוריה. מוטציות בגן SOD1, אשר הופיעה בכעשרים אחוזים מהחולים, מעניקה כיוון מחקר המאפשר לנסות לטפל במחלה ולעכב חלק מהתסמינים. קנבינואידים, צריכת מריחואנה ו-THC בפרט, הוכחו כמועילים לטיפול בתסמיני המחלה, ושיפור איכות החיים של החולים. מכיוון ול-THC תכונות פסיכוטרופיות, תחליפים בעלי אותם תכונות נחקרים באופן נרחב על מנת להביא את התכונות המועילות בתרכובת לכלל החולים. דוגמא לכך הינה התרופה נאבילון, המאושרת לשימוש על ידי סוכנות התרופות הפדרלית (FDA) בארצות הברית, משמשת כבר כיום כנוגדת בחילה הנגרמת מכימותרפיה בסרטן ומאפיינים כגון מחלות מעיים דלקתיות (IBD), פארקינסון ומחלות נוירולוגיות נוספות. המחקר שהוצג התמקד ב-CBN וההשפעה על דחיית התפרצות מודל מחלת ה-ALS בעכברים, כאשר פני המחקר מופנות למציאת תחליפים יעילים ובעלי השפעה חיובית, מבלי תופעות לוואי פסיכולוגיות. השימוש בתרכובות דומות וחקר תכונותיהן, הינו בעל ערך חשוב אשר עשוי לסייע לחולים הסובלים ממחלות נוירולוגיות קשות, ביניהן גם מחלת ה-ALS. CBN מעכב פוטנציאלי ל-ALS

CBN מעכב פוטנציאלי ל-ALS

Reference

1. Rowland, M.D., Shneider, M.D., PH.D, 2001, AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS, N Engl J Med, Vol. 344, No. 22.
2. ElSohly, M.M Radwan, W. Gul, S. Chandra, A. Galal, 2017, Phytochemistry of Cannabis sativa L., Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, POGRCHEM, volume 103, Phytocannabinoids pp 1-36.
3. 1999. CBN and D9-THC concentration ratio as an indicator of the age of stored marijuana samples. [ONLINE] Available at: http://www.unodc.org/unodc/en/data-and-analysis/bulletin/bulletin_1997-01-01_1_page008.html. [Accessed 23 July 2018].
4. Weydt, Hong, Witting, Möller, Stella, Kliot, 2009, Cannabinol delays symptom onset in SOD1 (G93A) transgenic mice without affecting survival, Amyotrophic Lateral Sclerosis. 2005; 6: 182–184.

CBD CBN מעכב פוטנציאלי ל-ALS