CBD ותאי עצב

התכונות הנוירופרוטקטיביות של CBD

CBD ותאי עצב – איסכמיה הינה תופעה בה מתרחשת חסימה זמנית של דם לאיזורי הגוף השונים, כאשר הנזק החמור ביותר נגרם כתוצאה מחסימה של דם למוח. במהלך החסימה, משוחררות כמויות גדולות של הנוירוטרנסמיטור (כימיקל הלוקח חלק בהעברת אותות בין תאי עצב) האקסיטטורי (גורם לגירוי) גלוטמאט. תרחיש זה גורם למוות נוירוני על ידי יתר-גירוי של רצפטורי (או קולטן, הינו חלבון בקרום התא המגיב בהיקשרות אל מולקולות, כולל נוירוטרנסימטורים, משנה את מבנהו ומפעיל חלקים אחרים בתא) N-מתיל-D-אספרטט (NMDAr), חומצת 2-אמינו-3-(4-בוטיל-3-הידרוקסיאיסוקסאזול-5-yl) פרופיונית (AMPA) וכמו כן, רצפטורים מסוג קיינאט (רצפטורים איונוטרופים המגיבים לגולטמאט, כלומר, חלבונים שמהווים תעלות יונים כגון נתרן ואשלגן, כאשר המפעיל שלהם הינו הליגנד גלוטמאט). מצב זה גורם לעקה מטאבולית והצטברות של רמות רעילות של סידן בתוך התאים. ניסויים אין ויטרו (לטינית, ויטרו – זכוכית, ניסויים מחוץ לגוף ביולוגי) ואין ויוו (לטינית ויוו – חי, ניסויים הנעשים בגוף החיה) הראו כי רמות הנוירוטוקסטיביות (רעילות לניורונים – תאי העצב) במצב זה, עשויות לרדת בעקבות אנטי-אוקסידנטים (נוגדי חימצון) ואנטגוניסטים (או חוסם – חומר הנקשר לרצפטור מסויים ואינו משנה את פעילותו, בכך חוסם אותו מפעולה עם אגוניסטים או ליגנד) אל NMDAr ורצפטורי AMPA/קיינאט. מצב זה, הנקרא אקסיטוקסיביות שם בסיכון את החולה ומסוגל לגרום לנזקים בלתי הפיכים. לכן, חומר מסויים המסוגל לפעילות אנטי-אוקסידנטית כלפי אותם רצפטורים מוכר בתור חומר נוירופרוטקטיבי, והינו אחראי להגנת הנוירונים מפני נוירוטוקסינים.

נוירופרוטקטיביות הינה אפשרות טיפול הנחקרת באופן נפוץ עבור מספר רב של הפרעות במערכת העצבים המרכזית (CNS – מוח וחוט השדרה), כגון מחלות נוירודגנרטיביות (ניוון נוירונים), שבץ וטראומה. המנגנונים הפתולוגיים (פתולוגיה – מנגנוני הפרעה לפעולת אורגניזם תקינה) בתהליך בו מתרחשת פגיעה מוחית כתוצאה מאיסכמיה כוללים תגובה דלקתית, הפרעה במחסום הדם-מוח (BBB), עקה חמצונית (כמות גדולה של רדיקלים חופשיים אשר הגוף אינו מסוגל להתמודד עימה), ואפופטוזיס (מוות תאי) נוירוני. כל אלו נחשבים כמטרות עיקריות טיפוליות עבור שבץ איסכמי. דגרנרציה (התנוונות) מתרחשת בתקופה של שעות עד לימים, דבר הפתוח חלון עבור התערבות טיפולית. לאנטיאוקסידנטים קיימת הנטייה לחסום או לעכב אפופטוזיס ודיווחים רבים הצביעו על השפעותיהם של מגוון של אנטיאוקסידנטים טבעיים, כנגד נזק איסכמי מוחי. רמות בלתי מספקות של אנטיאוקסידנטים, או העיכוב של אנזימים (חלבון המשמש כזרז או כמפעיל לפעולות שונות בגוף) אנטיאוקסידנטים, יכול גרום לעקה חימצונית שתוצאתה הינה נזק למבנה התא ופעולתו, ודלקת חמורה. בעקבות זאת, שיטות נוירופרוטקטיביות מסמנות כמטרה בעיקר עקה חימצונית ואקסיטוקסיביות, אשר יחד עם גורמים אחרים מובילים למוות עצבי וניוון נוירוני מוגבר. לכן, החומרים העיקריים הבאים לידי שימוש במחקרים וטיפולים הינם אנטגוניסטים לגלוטמאט ואנטיאוקסידנטים.

CBD ותאי עצב – למרות שהתכונות הטיפוליות של צמח הקנאביס (Cannabis Sativa) ידועות כבר מזמנים עתיקים, מרכיבים עיקריים בצמח כגון טטרהידרוקנאבינול (THC) וקנאבידיאול (CBD) נתגלו ומבנם פוענח רק בשלהי המאה הקודמת. מאז תגליות חשובות אלו, הידע של עולם המדע גדל בצורה משמעותית על ידי זיהוי הרצפטורים מצומדי חלבון G (חלבוני G משתייכים לקבוצת אנזימים המשתתפים במסלולי העברת אותות, שהינם מסלולי בקרה תוך תאיים המופעלים על ידי גורמים חיצוניים) קנבינואיד 1 ו-2 (CB₁ ו-CB₂ בהתאמה) וכמו כן, הבהרת מסלולי האיתות הבין-תאיים שלהם. באופן מעניין, אפילו מתווכים ליפידים (שומניים) קטנים זוהו כליגנדים (חומר היוצר קשר עם מולקולה ביולוגית ומשרתת מטרה ביולוגית) אנדוגניים (המיוצרים בגוף) עבור רצפטורי הקנבינואידים, ביניהם ארכדינוניל אתנולאמיד (או אנאנדאמיד ANA) ו-2-ארכדינוניל גליצרול (2-AG). הסינטזה (יצירה) ופירוק של מתווכים אנדוגניים אלו נחקרה באופן מקיף. בשתי העשורים האחרונים, אנדוקנבינואידים שנחקרו אין וויטרו, דווחו כמשפיעים על מטרות אחרות כגון, רצפטורים מופעלי  פרוליפרטור גרעיני פרוקסיזומי (PPAPs – חלבוני רצפטורים גרעיניים המתפקדים כגורמי שיעתוק המווסתים ביטוי של גנים), תעלת רצפטור פוטנציאל זמני ונילואידי מסוג 1 (TRPV1 – ממשפחת תעלות היונים, תפקידו איתור ורגולציה של טמפרטורת הגוף), ורצפטור 55 מצומד לחלבון G (GPR55) וגם רצפטור 119 מצומד לחלבון G (GPR119). יתרה על כך, נתגלו מסלולי מטאבוליזם קנאבינואידים חדשים ומתכווחים ליפידים בעלי פעילות דמויית אנדוקניבינואידיות.

במקביל לגילויים חשובים אלו, נהיה ברור כי ויסותה של המערכת האנדוקנבינואידית (ECS) מחזיקה פוטנציאל גדול בטיפול במספר רב של מחלות נוירודגנרטיביות. יתרה על כך, דיסרגולציה של הפקת אנדוקנבינואידים ו/או ביטוי רצפטורים דווח תחת מספר מצבים פתולוגיים כגון כאבים נוירופתים (כאב הנגרם מגירוי מערכת העצבים החישתית), בעיות אמוציונליות, חוסר איזון אנרגטי, נוירודגנרטיביות, סרטן, סוכרת, הפרעות מטאבוליות ומחלות לב, אילו לצד נוספות. אינספור מחקרים מצביעים על קשר חשוב בין מערכת האיתות האנדוקנבינואידית שומנית, פיטוקנבינואידים (קנבינואידים המיוצרים בצמח הקנאביס) כגון CBD ומגוון תהליכים תלויי חימזור (חימצון-חיזור).

CBD ותאי עצב – ECS מגייסת מנגון של תקשורות בין-תאיות המוציאות לפועל פעולות מודולריות במוח ובמערכת העצבים. דוגמאות לחלק מאותם תהליכים הם שיפור מצבי רוח וחרדות, שליטה בתנועת המעיים, פסיולוגיה של תעלת השתן, הרפיית והרחבת כלי דם ותהליכים נוספים רבים הקשורים במערכת החיסונית כגון הפרעה בייצור של ציטוקינים דלקתיים (חלבונים קטנים המופרשים על ידי תאים במערכת החיסונית כתגובה לגורמים זרים ובעלי תפקיד באיתות תאים בזמן דלקת) ותחזוקה של מאזן הומאוסטטי (איזון מערכות תקין בגוף ביולוגי) חיסוני.

ההשפעות המרובות של המערכת האנדוקנבינואידית נוגעות בתחומים רבים, ודרכי הפעולה של רצפטורי CB₁ ו-CB₂, יחד עם ANA ו-2-AG, מראים יכולות ראויות לציון העשויות לתרום להורדת עקב חימצונית ומספר סמנים נוירודלקתיים, תוך ביסוס הומאוסטאזיס מוחי והגברת מנגנוני השחזור שנתמכים באופן אקטיבי על ידי ECS. כיום, גישות טיפוליות רבות מאמצות אסטרטגיות אנדוקנאבינואידיות עבור מחלות נוירודגנרטיביות נפוצות ואפילו עבור קבוצה של הפרעות מטאבוליות תורשיות הנקראות מחלות חומצות אורגניות, שמאופיינות בפגיעה חמורה ב-CNS.

CBD ותאי עצב – שתי המרכיבים העיקריים בצמח הקנאביס THC הפסיכואקטיבי ו-CBD שאינו פסיכואקטיבי כלל, יחד עם ANA ו-2-AG, מכוונים כמטרה את רצפטורי CB₁, המבוטאים בעיקר במערכת העצבים ואת CB₂, המבוטא בעיקר בתאי המערכת החיסונית. לאורך ההתפתחות הנוירונית, CB₁ ו-CB₂ מווסתים את קסקדות חלבוני הקינאז (קבוצת אנזימים האחראים על שפעול תהליכים בתא על ידי זירחון מולקולות) המעורבים בחלוקת התא, גדילתו והישרדותו. כמו כן יש לרצפטורים אלו השלכות גדולות בכל הקשור להחלטות גורל של תאי אב (שלא התמיינו לתא ספציפי). בעוד שהביטוי של CB₁ גדל בזמן התמיינות נוירונים, ביטוי CB₂ קטן.

מחקר שבדק את השפעת CBD בעת התמיינות נוירונים, מצא כי חשיפת התאים בתהליך ההתיימנות של הנוירונים הגבירה את רגישות התאים.  תאי בלסטומה אנושיים (בלסטומה הינה גידול ממאיר אצל ילדים ובעיקר תינוקות וברב המקרים ניתן לטיפול), גודלו תחת תנאי הניסוי יחד עם נסיוב עוברי עגלים (FBS – הנוזל הנשאר מהדם ללא גורמי קרישה ותאי דם אדומים). הטריגר להפעלת ההתמיינות הנוירונית היה הורדת FBS ל-1% יחד עם תוספת של חומצה רטינואית (RA, רטינול, מטאבוליט של ויטמין A המתווך את פעולות הויטמין הדרושות עבור גדילה והתפתחות). הנוירוטוקסינים אשר מולם נבדקה השפעת CBD היה אוקסידופאמין (6-OHDA תרכובת אורגנית סינטטית בעלת רעילות גבוהה לנוירונים), מתילגליאוקסאל (MG), גליקואלדהיד (GA) ומימן על חמצני (מי חמצן). בדיקת פעילות אנטיאוקסידנטית כוללת  (TAR) הראתה כי גם במינונים נמוכים, ל-CBD פעילות אנטיאוקסידנטית חזקה ביותר. החוקרים הסיקו מתוצאות הניסוי השונות שכללו את בדיקת TAR ומספר בדיקות נוספות להערכת ההשפעה בשלבי ההתפתחות השונים של התאים, מסקנות המחזקות את תפקידו של CBD כחומר נוירופרוטקטיבי. למרות ש-CBD לא הצליח להראות פעילות נוירופרוטקטיבית בתאים מתפתחים, דבר ההופך אותו ללא רצוי עבור טיפול בילדים, הפעילות האנטיאוקסידנטית החזקה שלו הינה עדות לפעילות מסוג זאת.

CBD ותאי עצב – מחקר קודם לכך, שביצע שימוש ב-CBD וגם THC ובדק את השפעתו אל מול 6-OHDA, ביצע זאת בתנאים איו ויוו ואין וויטרו. המחקר נעשה במקביל להקשר של מחלת פרקינסון, שהינה מחלה נוירודגנרטיבית קשה, אשר מאופיינת בחוסר גובר במוליך העצבי דופאמין, ומלווה בהפרעות מוטוריות, ומטופלת על ידי איזון תרופתי עדין. החוקרים עשו שימוש בחולדות ספראג-דאוולי (עכברי מעבדה הנפוצים בשימוש במחקרי רפואה ותזונה), ובדיקות עבור אנזימים שונים ונוכחות דופאמין ותוצרי הפירוק שלו נבדקו גם כן. תרביות תאים ממקור מוח עכברי הוכנו והשפעת החומרים נבדקו. תוצאות הניסוי חשפו כי מתקיימת עדות לתכונות הנוירופרוטקטיביות של קנבינואידים במודל חיות של מחלת הפרקינסון, כשהמודל חיקה את השלבים המוקדמים של המחלה. גם THC ו-CBD הראו תכונות אלו. מתן קבוע של THC לחולדות הצליח ליצור החלמה ניכרת של התשדורת הדופאמינרגית (קשורה בדופאמין), הנגרמו על ידי 6-OHDA. מכיוון ולא נגמר שינוי במבנה המוח, החוקרים הניחו כי השיפור לא נגרם על ידי פעילות יתר של נוירונים שהיו עדיין פעילים, ובכך חיזקו את ההשערה כי לקנבינואידים מיוחסות אותן תכונות. עם זאת, CBD, שאין לו זיקה גבוהה לרצפטורי ה-ECS, משחק תפקיד חשוב בהפעלת רצפטורים אל מחוץ אליה ובכך משמש כגורם אנטי-דלקתי על ידי חסימה של גורמי דלקת שונים כגון ניטריט-אוקסיד, TNF α. החוקרים סיכמו שאמנם ל-THC השפעות באותה עוצה של CBD, אך השימוש ב-CBD בעתיד יהיה יותר יעיל מכיוון ואינו מכיל את ההשפעות הפסיכואקטיביות של THC, בכך ניתן לבצע מתן מינונים גבוה יותר ובתדירות גבוהה יותר.

Reference

1. J. HAMPSON, M. GRIMALDI, J. AXELROD, D. WINK, 1998, Cannabidiol and (2)D9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants, Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 95, pp. 8268–8273.
2. Lalkovičová, V. Danielisová, 2016, Neuroprotection and antioxidants, Neural Regen Res. 2016 Jun; 11(6): 865–874.
3. Paloczi, Z.V. Varga, G. Hasko, P. Pacher, 2017, Neuroprotection in Oxidative Stress-Related Neurodegenerative Diseases:Role of Endocannabinoid System Modulation, ANTIOXIDANTS & REDOX SIGNALING Volume 00, Number 00.
4. Aguilera, MSc, A. Santamaria, PhD, 2017, Potential Therapeutic Targets of the Endocannabinoid System in Common Neurodegenerative Disorders and Organic Acidemias, Journal of Inborn Errors of Metabolism & Screening 2017, Volume 5: 1–9.
5. Schönhofen, L.M. de Medeiros, I.J. Bristot, F.M. Lopes, M.A. De Bastiani, F. Kapczinski, J.A.S. Crippa, M.A.A. Castro, R.B. Parsons, F. Klamt, 2015, Cannabidiol Exposure During Neuronal Differentiation Sensitizes Cells Against Redox-Active Neurotoxins, Mol Neurobiol 52:26–37.
6. Lastres-Becker, F. Molina-Holgado, J.A. Ramos, R. Mechoulam, J. Ferna´ndez-Ruiz, 2005, Cannabinoids provide neuroprotection against 6-hydroxydopamine toxicity in vivo and in vitro: Relevance to Parkinson’s disease, Neurobiology of Disease 19, 96 – 107.

cbd ותאי עצב