CBD וסכיזופרניה

CBD וסכיזופרניה - מורכבות מחלת הסכיזופרניה אשר לא מוגדרת על ידי מספר גנים
CBD וסכיזופרניה

CBD וסכיזופרניה – סי בי די ומחלת הסכיזופרניה

CBD וסכיזופרניה - מורכבות מחלת הסכיזופרניה אשר לא מוגדרת על ידי מספר גנים
סי בי די – cbd

CBD וסכיזופרניה – סכיזופרניה הינה מחלה נפשית חמורה אשר מתרחשת באופן שווה בגברים ונשים, ומשפיעה על כאחוז מכלל האוכלוסיה ברחבי העולם. מספר גורמים נמצאו כמעודדים לפיתוח של סכיזופרניה. באופן כללי, סכיזופרניה נחשבת כמחלה מורכבת בעלת מספר גורמים יחדיו התורמים לפתוגנטיקה (תהליך הפקת והתפתחות המחלה). מפל התרחישים המובילים לסכיזופרניה כנראה מופעל על ידי מספר נקודות מפנה, הנקראות "סטרסורים" (מאנגלית, Stress – לחץ), כגון אינפקציות, סיבוכים בלידה, שימוש בסמים, רקע סביבתי ואפילו זמן לידה (סיכויים גבוהים לגורמים ויראלים לפרטים הנולדים בחורף). למרות אלו, פרופיל הסיכון הבסיסי נשען באופן עיקרי על גנים אחראיים, טענה אשר מחוזקת עקב העובדה כי תורשה של סכיזופרניה המתרחשת בתאומים הומוזיגוטים הינה עד כ-80 אחוזים. היבטים אחרים כגון מצב אקונומי נמוך, גירושים או חד הוריות, שיוחסו בעבר לרמת סיכון גבוהה יותר לסכיזופרניה, הם כנראה תוצאה של המחלה וההשלכות השליליות שלה.

לרוב, את הסימפטומים (תסמינים) ניתן לחלק לחיוביים, שליליים וקוגנטיבים. סימפטומים חיוביים כוללים מחשבות שווא מסוג יחס (מתן משמעות לגירויים נייטרלים לדוגמא, יונה בחלון מסמלת אות מאלוהים או הקריין ברדיו מדבר ישירות אלי), פרנואידיות (רדיפה – החולה משוכנע כי מישהו מעוניין לפגוע בו או בסביבה שלו), סומאטיות (גופניות – החולה בסבירות חזקה כי יש לו בעיה גופנית ולא ניתן להניע אותו), הזיות (בעיקר שמיעת קולות) והתנהגות קטטונית (מלווה בריגוש, פעלתנות יתר, תנועות חזרתיות והתפרצויות אלימות ומצד שני גם ירידה בתגובה לסביבה עצירה כמעט טוטאלית של פעילות, קפיאה במקום לזמן ממושך וערפול חושים). הסימפטומים השליליים מובאים בחוסר רגשות, חוסר יכולת להינות מפעילויות, אנרגיות מועטות, חוסר עניין בחיים, אפקט קהה (חוסר יכולת לעורר תגובה רגשית בחולה), אלוגיה (חוסר יכולת בדיבור שוטף ובסיסי), כישורי חברה בלתי נאותים, חוסר יכולת ליצור חברים ובידוד חברתי. סימפטומים קוגנטיביים, אשר מוגדרים לפעמים כשייכים אל הסימפטומים השליליים, קשורים באופן מיוחד לריכוז, זיכרון ופעולות ביצועיות (שליטה בגוף). עולם הפארמקולוגיה (חקר התרופות) נוגע במספר מערכות עצבים ורשתות פונקציונליות שנמצאו כמושפעות בחולים הסובלים מסכיזופרניה. השאלה האם שינויים במערכות אלו אחראיות להתפתחות המחלה אינה נענתה במלואה, כמו כן השאלה האם השינויים הינם כתוצאה מהתפתחות המחלה או הטיפול. [1]

CBD וסכיזופרניה – התרכובת, קנאבידיאול (CBD), בודדה לראשונה מצמח הקנאביס בשנות ה-30 המאוחרות ותחילת שנות ה-40 והמבנה שלה פוענח בשנת 1963 על ידי משולם והאנוס. עד שנות ה-70 המוקדמות, לא נעשתה שום עבודה פארמקולוגית בנושא, מלבד ציון העובדה כי לתרכובת אין השפעה דמוית קנאביס ביצורים חיים. במהלך השנים שבאו אחרי, מקצת מחקר נעשה ודווח, בעיקר בתחום של השפעות מונעות הקאה. לאחר מכן, החלו להופיע דיווחים על השפעותיו הנוגדות חרדה ומקצת פעולותיו על המערכת החיסונית. לאורך הזמן התווספו דיווחים נוספים בעקבות מחקרים על תכונות נוספות של CBD כגון נוגד-חימצון, השפעות ניורופורטקטיביות (המגינות על העצבים), משכח כאבים ועוד רבים. [2]

השפעות אלו ונוספות עוררו עניין בחוקרים גם בתחומי הפסיכיאטריה, ואלה הובילו למחקרים נוספים בתחום. במאמר זה נסקור חלק מההיפותזות (השערה מדעית שלא קיבלה אישוש מספק ומסתמכת על ידע מחקרים קודמים) השונות של המערכות המעורבות במחלת הסכיזופרניה, ובאופן מתאים נספק סיקור למחקרים מודרניים אשר נוגעים לכל אחת מהן.

CBD וסכיזופרניה – מורכבות מחלת הסכיזופרניה אשר לא מוגדרת על ידי מספר גנים גדולים, אלא מתפתחת מתוספת או העצמה של אשכולות גנים ספציפיים, שכתוצאה מכך קובעים את הפגיעות הגנטית של הפרט למחלה. בגלל עובדה זאת שתי גישות כלליות יותר נפוצות במחקר המחלה, מחקרי לינקג' (אילנות יוחסין גנטים) ואללים (גנים ספציפים) סוציאטיבים. מחקרי לינקג', מספר גדול של אילני יוחסין מנותחים על מנת לבחון איזורים בכרומוזומים אשר עלולים להכיל גנים המעורבים במחלה. מחקרים סוציאטיבים מתמקדים יותר בפולימורפיזם (שינויים רבים) הגנטי המשנה את הביטוי או הפעילות של גן אשר אמור להיות מעורב בסכיזופרניה. בין המחקרים העדכניים התוצאות המבטיחות לגנים המעורבים הושגו בכרומוזומים 6q, 13q, 18 ו-22q. אזורים אלו שויכו גם כן עם מחלת הבי-פולאריות (מניה-דיפרסיה). תוצאות אלו מעלות במבחן את דיוק הבדיקות. [1]

היפותזת הדופאמין

CBD וסכיזופרניה - מורכבות מחלת הסכיזופרניה אשר לא מוגדרת על ידי מספר גנים

בין ההיפותזות הניורוכימיות (הפעילות הכימית בעצבים), הנפוצה ביותר הינה היפותזת הדופאמין, שגורסת כי סימפטומי הסכיזופרניה הינם עודף של תשדורת ניורוטרנסימוטרית (ניורוטרנסמיטור – חומר כימי המעביר אות בין תא עצב לאחר) דופאמינרגית (הקשור בדופאמין), במיוחד באיזורים המזולימבים (חיזוק התנהגותי) והסטריאטלים (החלק המעורב במגוון תהליכים קוגנטיבים ביניהם תכנון ושליטה במסלולי תנועה), ומוביל לסימפטומים חיוביים וחוסרים דופאמינרגים באיזורים הקדם-חזיתיים במוח, האחראיים על סימפטומים שליליים. הרגולציה המוגברת ברצפטור הדופאמין בגרעין הזנבי (נמצא בסטריאטום) D2, נמצא כקשור לסיכון הגנטי עבור סכיזופרניה, כלומר, צפיפות D2 גבוהה בגרעין הזנבי שוייכה עם תפקוד נמוך במשימות קוגנטיביות.

רצפטורי D3 ממוקמים בתדירות גבוהה יותר באיזורים הלימבים, אשר קשורים לסימפטומים של המחלה והפעולות הרגשיות של המוח, ותפקידם של רצפטורי D3 בסכיזופרניה השפיע לטובה על יעילות הטיפול. DARPP-32 הינו פוספו-חלבון (חלבון עם קבוצת פוספאט) הקריטי לפלסטיביות (מבנה מרחבי) של סינאפסת (החלק בתא העצב המשחרר את הניורוטרנסמיטור) הדופאמין הסטריאלית. מחקר שנעשה, שלאחר-המוות, דיווח על ירידה בביטוי DARPP-32 בקליפת המוח הקדם-מצחית הגבית-צדית (האיזור הקדמי ביותר במוח) בחולי סכיזופרניה. גורם ניורוטרופי מוחי (BDNF) הינו חלבון המופק מהגן BDNF ומשפיע על ניורונים במערכת העצבים באופן בו הוא תורם להשרדות הניורונים הקיימים ומסייע לגדילה ודיפרנציאציה (התמיינות) של ניורונים חדשים וסינפסות. יש לו תפקיד חשוב בזכרון לטווח ארוך והינו משחק תפקיד חשוב בהתפתחות של מערכות קשורות-דופאמינרגיוט מזולימביות ומבקר את הביטוי של רצפטורי D3. בכך, היפותזת הקשר בין התכונות הניורוטרופיות של BDNF ומסלול שידור הדופאמין בוססו. ואכן, מצאו קשר בין פולימורפיזם של הגן C270T והגן של BDNF ואלא קושרים אותם לסכיזופרניה. [1]

CBD וסכיזופרניה – מחקר קליני מוקדם שבדק כיצד קנאבידיאול (CBD) עשוי לשמש בטיפול פוטנציאלי לחולי סכיזופרניה נערך לוק וקולגות. המחקר הקליני החלוצי בדק את מתן אוראלי של CBD עשוי לשנות את רמות האנאדאמיד בדם (אנאנדאניד שומן מוחי הנקשר לקולטני קנבינואידים) ושילב אנליזות אלו עם מחקר קליני בפאזה 2 שהשווה את יעילות CBD כנגד תרופה אנטי-פסיכוטית מסורתית, (ואנטגוניסט רצפטורי D2 של דופאמין חזק) אמילסולפיריד. באופן מפתיע, לא רק ש-CBD תפקד ביעילות זהה בשיפור הסימפטומים הפסיכופתלוגיים החיוביים והשליליים, אלא גם הפיק פחות תופעות לוואי והראה אצל המטופלים עמידות גבוהה יותר. מחקר נוסף שנעשה בעכברים הראה כי ייתכן ול-CBD יש תפקיד במנגנון מודולציית חוסר תפקוד דופאמינרגי, היוצר השפעה אנטי-פסיכוטית. מסקנות החוקרים היו כי יש לערוך ניסויים ניורופסיכיאטריים נוספים על מנת לקבוע את המסלולים המולקולריים הקשורים ב-CBD על מנת להבין את יתרונות הטיפולים האפשריים הטמונים בתרכובת זאת. [3]

ההיפותזה הגלוטמאטרגית של סכיזופרניה

CBD וסכיזופרניה - מורכבות מחלת הסכיזופרניה אשר לא מוגדרת על ידי מספר גנים
CBD וסכיזופרניה

CBD וסכיזופרניה – מספר קווי עדויות מצביעים להיפותזה כי חוסר תפקוד דופאמינרגי בסכיזופרניה הינו שני לחוסר תפקוד גלוטאמנרגי מוסתר. ברעיון זה, תת-פעילות של שידור גלוטמאט (ניורוטרנסמיטור) באיזור הקורטיקו-סטריאטלי מוביל לאפקט פתיחה מעגל התלמו-קורטיקל ויוצר הצפת חישה, סימפטומים פסיכוטיים והשינויים המוכרים בריכוזי הדופאמין. רצפטורים הידועים שעובדים עם גלוטמאט הינם NMDA, AMPA ורצפטורי גלוטמאט מטאבוטרופים (קשורים לחלבוני G ומושפעים על ידי מטאבוליזם). איבוד התפקוד הגלוטאמנרגי בסכיזופרניה נתמך בירידות בסמני חלבוני השינוע הגלוטאמיים במבנים הסטריאטליים המקבלים הקרנות גלוטמאט קורטיקליות. כמו כן, הגנים הנחשבים כמעורבים בתהליך הסכיזופרניה הינם G72 ו-DAAO. [1]

מחקר שנערך על השפעת קנאבידיאול על תפקוד קוגנטיבי, כלל חיפוש מקיף של מאמרים בתחום (מינואר 1990 ועד מרץ 2016), ועבר על אינספור מסדי נתונים אלקטרונים וכלל 18 מחקרים פרה-קליניים (ניסויים בחיות) ו-9 מחקרים קליניים (ניסויים בבני אדם). מטרת המחקר הייתה סיקור שיטתי של בכדי להעריך את תוכן המאמרים על השפעות CBD במישורים הקוגנטיבים אשר רלוונטים סכיזופרניה. התוצאות של החוקרים הראו כי ההשפעות של CBD על מודלים מבוססי תת-תפקוד רצפטורי NMDA של סכיזופרניה החלישו מחסורים בזיכרון זיהוי עצמים, ללא השפעה על זיכרון זיהוי חברתי.  הם קבעו כי דרושים מחקרים נוספים בכדי לקבוע את הפוטנציאל של CBD כמשפר חוסרים קוגנטיביים בסכיזופרניה על ידי תקופת בדיקה ארוכה. בנוסף, על מנת להבין את מלוא פוטנציאל יתרונות טיפול ה-CBD בקוגניציה בסכיזופרניה, יש לערוך מבחנים העולים בקנה אחד עם MATRICS (Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia – הגדרה של משרד בריאות הנפש הלאומי בארה"ב). [4]

CBD וסכיזופרניה­ – מחקר קליני נוסף (פאזה 2) רב מרכזי, בסמיות-כפולה (החוקר והנבחן אינם מודעים למטרת הניסוי ומרכיביו), רנדומלי, קבוצת פלצבו לביקורת (פלצבו – תרופת דמה) עם קבוצות מקבילות בוצע במשך שמונה שבועות ב-15 בתי חולים באנגליה, רומניה ופולין. הנסיינים, בגילאי 18-65 הינם חולי סכיזופרניה או בעלי הפרעות נפשיות הקשורות לפי ספר ה-DSM (ספר מחלות הנפש הגדול). המטופלים קיבלו כמות של 1000 מיליגרם ליום של CBD, או פלצבו בשתי מנות במהלך היום למשף שישה שבועות ואלו נלוו לטיפול התרופתי הרגיל של החולים. תוצאות הניסוי נותחו והחוקרים הגיעו למספר מסקנות. המגמה הגורפת של השיפור הכללי בתפקוד הקוגנטיבי מעלה את ההשערה כי ל-CBD קיימות השפעות מועילות לקוגניציה, כאשר השיפורים הניכרים ביותר הינם במהירות המוטורית ופעולות ביצועיות. החוקרים סברו כי מכיוון ו-CBD עובד בצורה שונה מתרופות אנטי-פסיכוטיות בטיפולים קונבציונליים, התרכובת יכולה לייצג מחלקה חדשה של טיפולים עבור סכיזופרניה. כמו כן, יש לערוך מחקרים בנושא במימדים גדולים יותר. [5]

Reference:

  1. E. Lang, I. Puls, D. J. Müller, N. StrutzSeebohm, J. Gallinat, 2007, Molecular Mechanisms of Schizophrenia, Cell Physiol Biochem ;20:687-702.
  2. Mechoulam, L.A Parker, R. Gallily, 2002, Cannabidiol: An Overview of Some Pharmacological Aspects, Journal of Clinical Pharmacology ;42:11S-19S.
  3. Renard, C. Norris, W. Rushlow, S.R.Laviolette, 2017, Neuronal and molecular effects of cannabidiol on the mesolimbic dopamine system: Implications for novel schizophrenia treatments. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. Volume 75, Pages 157-165.
  4. L. Osborne, N. Solowij, K. Weston-Green, 2017, A systematic review of the effect of cannabidiol on cognitive function: Relevance to schizophrenia, Neuroscience & Biobehavioral Reviews. Volume 72, Pages 310-324.
  5. McGuire, F.R.C.Psych., F.Med.Sci.; P. Robson, M.R.C.P., F.R.C.Psych; W.J. Cubala, M.D., Ph.D; D. Vasile, M.D., Ph.D; P.D. Morrison, Ph.D., M.R.C.Psych; R. Barron, B.Vet.Med., M.R.C.V.S; A. Taylor, Ph.D; S. Wright, F.R.C.P.(Edin), F.F.P.M; 2017; Cannabidiol (CBD) as an Adjunctive Therapy in Schizophrenia: A Multicenter Randomized Controlled Trial. The American Journal of Psychiatry

cbd

השאר תגובה

Please enter your comment!
Please enter your name here