קנבינואידים בטיפול גליובלסטומה – THC&CBD
קנבינואידים thc&cbd
קנבינואידים THC&CBD גליובלסטומה הוא הגידול הממאיר ביותר במוח ואחד הסוגים הקטלניים ביותר של סרטן מוצק .
למרות גישות טיפוליות אגרסיביות המורכבות מניתוח כירורגי מרבי ובכימותרפיה של רדיו, יותר מ -95% מחולי GBM מתים תוך 5 שנים לאחר האבחנה.
לכן, יש עדיין צורך דחוף לפתח אסטרטגיות טיפוליות חדשניות נגד המחלה.
צבירת עדויות מצביעה על כך שלקנבינואידים יש תפקודים חזקים נגד הגידול וניתן להשתמש בהם בהצלחה בטיפול ב- GBM.
מאמר סקירה זה מסכם את הממצאים האחרונים על ההשפעות המולקולריות של קנבינואידים ב- GBM, הן במבחנה והן במחקרים קליניים במודלים של בעלי חיים ובחולים.
ההשפעה הטיפולית של הקנבינואידים מתבססת על צמצום צמיחת הגידול באמצעות עיכוב של התפשטות הגידול , אך גם באמצעות זירוז התמותה של תאי הגידול
בנוסף, הקנבינואידים הוכיחו כי הם מעכבים את הפולשנות ואת תכונות תאי הגזע של גידולי GBM.
ניסויים קליניים בשלב II הראו תוצאות חיוביות לגבי הישרדותם של חולי GBM בטיפול קנבינואידים.
יחד ממצאים אלה מדגישים את החשיבות של הבהרת יעילות פרמקולוגית מלאה של המנגנונים המולקולריים של מערכת הקנבינואידים בפתופיזיולוגיה של הGBM.
גליובלסטומה
קנבינואידים THC&CBD גליומות הן הגידולים העיקריים הנפוצים ביותר של מערכת העצבים המרכזית. מחצית מהגליומות שאובחנו לאחרונה הן glioblastomas GBMs, עם שכיחות בקרב מבוגרים של 0.59-3.69 מקרים לכל 100,000 אנשים. GBM הוא סוג אגרסיבי מאוד של סרטן. גידולים אלה מאופיינים על ידי התפשטות תאים גבוהה אנגיוגנזה וכתוצאה מכך גידול מהיר.
תאי GBM מציגים גם הגירה גבוהה ומאפיינים פולשניים, המאפשרים להם לייצר נגעים מטא-מטרוניים ואף להתפשט דרך המוח. יתר על כן, גידולי GBM מכילים תת-תאים של תאים דמויי גליומה (GSCs), המהווים, לפחות חלקית, את ההתנגדות הגבוהה לשיעורי הטיפול וההישנות של גידולים אלו ( Louis et al., 2016 ).
נכון לעכשיו, הטיפול הסטנדרטי ב- GBM מורכב מכריתה כירורגית מקסימלית ואחריה הקרנות, יחד עם כימותרפיה מקושרת עם טמוזולומיד (TMZ; Stupp et al. 2005 ). למרות טיפול תרופתי אגרסיבי זה, לחולי GBM יש פרוגנוזה גרועה, כאשר רק 0.05% -4.7% מהחולים שרדו 5 שנים לאחר האבחון הראשוני ( Ostrom et al., 2014).
ההתקדמות האחרונה של הפתולוגיה המולקולרית זיהתה סוגים שונים של GBM, ובכך סללה את הדרך לאסטרטגיות טיפוליות אישיות יותר. עם זאת, GBM נותר חשוכת מרפא כרגע ויש עדיין צורך דחוף למציאת ערוץ חלופי לטיפול.
קנבינואידים
קנבינואידים THC&CBD המונח "קנבינואידים" תיאר במקור את המרכיבים הביו-אקטיביים של הצמח קנאביס סאטיבה . חומרי הקנביס שימשו באופן מסורתי למטרתם הרפואית, אך גם למאפייני הפנאי שלהם. בנוסף לקנבינואידים פסיכואקטיביים כמו ה THC, מספר פיטוקאנבינואידים אחרים התגלו בהצלחה כמו קנבינול, קנבידיול (CBD), קנביגרול . רוב הקנבינואידים נקשרים לקולטני קנבינואידים CB1 ו- CB2 . עניין מיוחד למטרות טיפוליות הן קנבינואידים אשר נעדרים השפעות משכרות כגון CB2-Selective BCP ו-CBD .
מנגנונים מולקולריים של קנבינואידים ב – GBM
קנבינואידים thc&cbd
קנבינואידים גדילת הגידול GBM
קנבינואידים THC&CBD האפקט הנלמד הטוב ביותר של קנבינואידים בפתופיזיולוגיה של GBM הוא עיכוב הגדילה של הגידול. מספר מחקרים הראו שקנבינואידים יכולים להפחית באופן משמעותי את נפח הגידול במודלים של בעלי חיים . המנגנונים המתווכים בתופעה זו יכולים להיות מחולקים לשלוש קטגוריות: (1) מנגנונים המביאים למוות של תאים (אפופטוזיס ו- autopagy ציטוטוקסי) (2) מנגנוני התפשטות תאים ו (3) מנגנונים אנטי אנגיוגניים.
קנבינואידים THC&CBD בנוסף לתמותה של תאי Ceramide , קנבינואידים הוכחו גם כגורמים לאפופטוזיס באמצעות לחץ חמצוני (נבדק ב-( Marcu et al, 2010 ). לאחרונה התגלה כי טיפול CBD לתאי גליומה גרם לעלייה משמעותית בייצור לחץ חימצוני, התופעה הזאת מלווה על ידי upregulation של מספר רב של גנים השייכים למשפחת חלבון (HSP). ככל שהעליה של חלבוני ה- HSP הפחיתה את האפקט הציטוטוקסי של CBD, החוקרים הציעו כי הכללת מעכבי HSP עשויה להגביר את ההשפעות של קנבינואידים במשטרי הטיפול בגליומה.
קנבינואידים THC&CBD ההשפעות המעכבות של קנבינואידים על צמיחת GBM, לעומת זאת, אינן מוגבלות לאפנון ישיר של מוות של תאים סרטניים או נתיבי התפשטות. מספר מחקרים הראו כי קנבינואידים הצליחו גם לעכב אנגיוגנזה של הגידול. לדוגמה, (Blázquez et al. 2003) מצאו כי מתן של הקנבינואידים הלא-פסיכוטיים JWH-133 לעכברים מונע אנגיוגנזה של גליאומות ממאירות, מאחר והגידולים שטופלו בקנבינואידים היו בעלי כלי דם קטנים, ואילו כלי הדם של גידולי הביקורת היו גדולים (Blázquez et al., 2003 ). אותה קבוצה הוכיחה מאוחר יותר שהמתן של THC הביא לירידה ברמות VEGF פרו-אנגיוגניות בשני חולים עם GBM חוזר ( Blázquez et al, 2004). במבחנה , הקנבינואידים מעכבים את נדידת תאי האנדותל דרך מסלול ERK ושרידות תאי האנדותל באמצעות נתיבי קינאז של חלבון C PKC ו- p38-MAPK.
קנבינואידים ו GBM הפלישה
קנבינואידים THC&CBD למרות שגליומות ו- GBM לעיתים נדירות מתפתחות, תאי הגידול האלה מיומנים מאוד בחדירה של רקמת המוח הבריאה הסובבת . (נבדקה ב- Manini et al, 2018 ). לכן, אסטרטגיות טיפוליות שמטרתן לעכב את ההגירה ואת הפלישה של תאי GBM הם בעלות חשיבות קלינית רבה בניהולה של מחלה זו.
קנבינואידים THC&CBD תפקידם של הקנבינואידים בהגירת GBM ופלישה עדיין מאופיין בצורה גרועה. עם זאת, מראיות המצטברות עולה כי לקנבינואידים יש השפעות אנטי פולשניות חזקות על תאי גליומה הן במבחנה והן ב vivo . לדוגמה, (Soroceanu et al. 2013) הראה כי CBD מעכב את הפלישה לתאי GBM באמצעות פרוסות מוח אורגנוטיפיות. נמצא כי CBD מעכב באופן משמעותי פלישת GBM גם בריכוזים נמוכים, אשר לא היו דיים לגרום למוות של תאי הגידול ( Solinas et al, 2013 ). החוקרים הראו כי טיפול CBD בתאי GBM הוריד משמעותית את החלבונים העיקריים הקשורים לפלישת הגידול, ובמיוחד MMP-9 ו- TIMP-4 ( Solinas et al, 2013 ).
קנבינואידים ותאי גליומה דמויי גזע (GSCs)
קנבינואידים THC&CBD האתגר העיקרי בטיפול ב- GBM הוא ההתנגדות של הגידול החוזר לטיפול. הצטברות הראיות מצביעה על כך שתת-אוכלוסין של GSC תורמת לתופעה זו באמצעות מספר מנגנונים, כגון שינוי בתגובת נזקי דנ"א, מיקרו-סביבה היפוקסית, נתיב איתות מסוג Notch או התנגדות רב- שכבתית (שנבדקו ב- Liebelt et al, 2016 ).
הטיפול בגידולים תוך-גולגולתיים עם CBD עיכב את התפשטות תאי הגידול, הפעיל את ה- caspase-3 הפרו-אפופטוטי והאריך משמעותית את הישרדותם של עכברים הנושאים גידולים. למרות שתת-קבוצה של GSCs התאימה לטיפול ב- CBD והובילה לצמיחה מחודשת של הגידול, ניתן היה לבטל תופעה זו על-ידי טיפול משולב עם CBD ומודולים של מולקולות קטנות של ROS ( Singer et al., 2015 ).
רלוונטיות קלינית ופרספקטיבה עתידית של קנבינואידים בטיפול ב- GBM
קנבינואידים THC&CBD ההשפעות האנטי-אפולוגיות של קנבינואידים נחקרו במספר מחקרים במבחנה ובבדיקות vivo (שנבדקו ב- Ladin et al, 2016 ). ניסוי קליני שלב I הראשון לטיפול בחולי GBM הצביע על פרופיל בטיחות טוב ל- THC ( Velasco et al., 2007 ). החוקרים מוסיפים כי הגידול בתאי ה- THC בקרב תשעה מטופלים עם גידול חוזר ונשנה של GBM חזר והקטין את התפשטות תאי הגידול ( Guzmán et al., 2006 ) וגרם לאפופטוזיס ( Carracedo et al., 2006 ). לעומת זאת, קנבינואידים קידמו את הישרדותם של אוליגודנדרוציטים בריאים ( Molina-Holgado et al., 2002 ), אסטרוציטים ( Gómez Del Pulgar et al., 2002 ), ונוירונים ( Howlett et al., 2002 , Mechoulam, 2002 ).השפעה ספציפית ציטוסטטית / ציטוטוקסית ספציפית לגידול של קנבינואידים היתה, אם כן, בעלת חשיבות רבה לטיפול ב- GBM.
מחקרים קדם-קליניים בחנו גם את ההשפעות האנטי-גידולים של צירופי קנבינואידים (בייחוד THC: CBD) ומצאו כי ההשפעה האנטי-ניאופלסטית של THC שופרה בשילוב עם CBD (שנבדק ב- Ladin et al, 2016 ). הפוטנציאל הטיפולי של צירופי THC: CBD נבדק בנוסף, בשילוב עם כימותרפיה סטנדרטית של GBM, כגון תרופת ה- TMZ האנטי-נאופלסטית או עם הקרנות מייננות. הפחתת גודל הגידול יכולה להיות משופרת על ידי שיתוף של ה- THC עם CBD ו- TMZ בהשוואה להשפעות של THC, CBD ו- TMZ בלבד ( Torres et al, 2011 ). במחקר נוסף, THC: CBD לטיפול בגידולי GBM Othotopic בעכברים C57BL / 6 הגביר את השפעת ההרג של קרינה מייננת ( Scott et al., 2014 ; Ladin et al., 2016 ).
לסיכום, קנבינואידים מראים תפקודים מבטיחים ב- GBM על-ידי התמקדות במספר סימני סרטן כגון התנגדות לתמותה מתוכננת של תאים, ניאו-אנגיוגנזה, פלישת רקמות או אלמוות משוכפל של תאי גזע. השפעת הקנבינואידים יכולה להיות משופרת על ידי שילוב של קנבינואידים שונים זה עם זה או עם כימותרפיה. זה דורש, עם זאת, הבנה מפורטת של המנגנונים המולקולריים הקנבינואידים. בסופו של דבר, ממצאים אלה עשויים לטפח את הפיתוח של אסטרטגיות טיפוליות משופרות נגד GBM, ואולי, מחלות אחרות של מערכת העצבים גם כן.
מקור המאמר:http://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnmol.2018.00159/full
קנבינואידים THC&CBD
