סילדנאפיל

הקדמה

סילדנאפיל – סילדנאפיל (באנגלית: Sildenafil), הינה תרופה שנולדה מתופעת לוואי מופלאה.

התגלית של הסילדנאפיל הגיע בניסיון לייצר תרופה אחרת. 
החוקרים הגיעו לגילוי התרופה שאנו מכירים בשמה המסחרי ויאגרה (Viagra).

היא תרופה השייכת למשפחת מעכבי האנזים פוספודיאסטראז PDE5. 

התרופה מיועדת לטיפול בגברים הסובלים מבעיות של אין-אונות (אימפוטנציה) ומקושי להגיע לזקפה. 

התרופה היא תוצר של עבודה רבה של חברת פייזר שרשמה פטנט על ויאגרה בשנת 1996.

הוויאגרה פותחה מתוך מחשבה שיהיה לה שימוש שונה מזה המקובל בה היום.

במהלך שלבי המחקר והפיתוח, במסגרת ניסוי קליני לבחינת יעילות החומר הפעיל עבור טיפול ביתר לחץ דם ובתעוקת חזה.

התרופה נוסתה לראשונה על קבוצת מטופלים בויילס, בריטניה.

התגלית של סילדנאפיל

התגלית של סילדנאפיל הגיעה בשנת 1986. 

כאשר ניק טרט, כימאי צעיר שהצטרף לחברת התרופות פייזר ביצע ניסוי. 

ניסוי במולקולה הגורמת להרפיית שרירים חלקים.

אלו המצויים בכלי הדם, המטרה שלו הייתה להפחית לחץ דם ולטפל באנשים הסובלים ממחלות והפרעות בלב וכלי הדם.

באחד הניסויים בשנת 1992, נבדק טיפול בתרופה המכילה את המולקולה החדשנית. 

הנבדקים קיבלו מינון של 50 מ"ג, והצטוו ליטול ממנה כל 8 שעות למשך 10 ימים, חלק מהמטופלים דיווחו על תופעת לוואי לא צפויה: זיקפה.

החוקרים תחילה התעלמו מהדיווחים על הזיקפה, וחשבו שמדובר בעוד אחת מתופעות הלוואי של התרופה. 

ככל שגברו הדיווחים, הבינו מדעני פייזר שיש להם ביד אוצר של ממש והחליטו על כיוון אחר לגמרי.

שש שנים מאוחר יותר, התרופה שנקראה אז UK-92,480 עשתה מהפיכה. 

בשנת 1998 קיבלה החברה את אישור מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA). 

והייתה לתרופה המסחרית הראשונה לטיפול בבעיות זקפה אשר אושרה לשימוש.  

כמה מטופלים מקבוצת הניסוי שיתפו את החוקרים בתופעת לוואי בלתי צפויה בה נתקלו. 

הם חוו זקפה בימים בהם נטלו את התרופה.

לאור זאת, הוחלט על ידי החברה לבחון "תופעת לוואי" זו, אשר לימים הפכה להתוויה המרכזית של התרופה.

סילדנאפיל – הסילדנאפיל הוא בעצם החומר הפעיל בתרופת הויאגרה שמגיע כיום במינונים של 25, 50 ו100 מ"ג.
אלו ניתנים בהתאם לצורך הסובייקטיבי בשכלול המשקל ומצב הבריאות של כלי הדם של כל אחד. 

עם זאת, דרוש עוררות מינית כדי שהחומר יתחיל לעבוד.

זה גם גורם להתרחבות של כלי הדם בריאות מה שהופך את החומר יעיל גם למקרים של תעוקות חזה. 

בשנת 2017, זו הייתה התרופה ההנפוצה ביותר בארצות הברית. 

עם יותר משני מיליון מרשמים הניתנים בשנה.

בשנת 2017 היא הפכה ליותר זמינה כתרופה גנרית לאחר שפג תוקף הפטנטים הסופיים של חברת פייזר על החומר הפעיל.

מה שאיפשר למתחרים של החברה לחדור לשוק, בבריטניה ושאר מדינות באירופה ואסיה. 

שם התרופה זמינה ללא מרשם.

נכון לשנת 2018 בארצות הברית, העלות הסיטונאית נמוכה מ- $ 1 למנה.

דרך הפעולה

סילדנאפיל – אז כפי שציינו החומר הפעיל סילדנאפיל פועל על ידי חסימת פוספודיאסטראז 5 (PDE5). 

האנזים המקדם פירוק של cGMP וכך מווסת את זרימת הדם אל ובפין.

סילדנאפיל מגן על מונופוספט מחזורי של גואנוזין (cGMP){ הוא נוקלאוטיד מעגלי (ציקלי) הנגזר מגואנין טריפוספאט (GTP). 

הוא פועל כשליח שני בדומה ל-cAMP. 

מנגנון הפעולה הסביר ביותר שלו הוא שפעול של חלבוני קינאזות תוך תאיים. 

כתגובה לקשירת הורמונים פפטידיים בלתי-חודרי ממברנה.

תחמוצת החנקן (NO) בגוף של הפין נקשרת לקולטני הגואנילט ציקלאז. 

מה שמביא לרמות מוגברות של cGMP. 

מה שמוביל להרפיית שרירים חלקה (הרחבת כלי דם) של הכריות האינטימליות של עורקי ההליקין. 

הרפיית שרירים חלקה זו מובילה להרחבת כלי הדם ולהזרמת דם מוגברת לרקמה הספוגית של הפין וגורמת לזקפה.

המנגנון המולקולרי של הרפיית שרירים חלקים כולל את האנזים קינאז תלוי CGMP. 

המכונה גם PKG.

קינאז זה מופעל על ידי cGMP והוא זרחן מטרות מרובות בתאי השריר החלק. 

בסך הכל, זה מביא לירידה בסידן בתוך החלבונים חסרי רגישות להשפעות הסידן. 

מה שמביא להרפיית שרירים חלקים.

סילדנאפיל הוא מעכב חזק וסלקטיבי של פוספודיאסטרז ספציפי ל- cGMP מסוג 5 (PDE5). 

האחראי על צניחה של cGMP בגוף הפין. 

המבנה המולקולרי של סילדנאפיל

המבנה המולקולרי של סילדנאפיל דומה לזה של cGMP. 

ומשמש כגורם מחייב תחרותי של PDE5 בגוף הפין.
כתוצאה מכך ישנו יותר cGMP וכתוצאה מכך זיקפות טובות יותר.

ללא גירוי מיני, ולכן חוסר הפעלה של מערכת NO / cGMP. 

סילדנאפיל לא אמור לגרום לזקפה, תרופות אחרות הפועלות באותו מנגנון כוללות תדלפיל (סיאליס) וורדנאפיל (לויטרה).

סילדנאפיל – סילדנאפיל מתפרק בכבד על ידי חילוף חומרים בכבד באמצעות האנזימים ציטוכרום p450. 

בעיקר CYP450 3A4 (דרך עיקרית). 

אך גם על ידי אנזימים בכבד CYP2C9 (מסלול משני). 

התוצר העיקרי של חילוף החומרים על ידי אנזימים אלה הוא סילדנאפיל N-desmethylated.

למטבוליט זה יש גם זיקה לקולטני PDE, כ- 40% מזה של סילדנאפיל.

לפיכך, המטבוליט אחראי לכ -20% מהפעולה של סילדנאפיל.

סילדנאפיל מופרש כמטבוליט בעיקר בצואה (כ- 80% מהמינון הניתן דרך הפה) ובמידה פחותה יותר בשתן (כ- 13% מהמינון הניתן דרך הפה).

אם לוקחים אותה עם ארוחה עתירת שומן, הספיגה מופחתת. 

כלומר הזמן שנדרש להגיע לריכוז הפלזמה המקסימלי גדל בכשעה. 

והריכוז המרבי עצמו יורד בכמעט שליש, כתוצאה מהמבנה המולקולרי של החומר הפעיל שנמשך למולקולות שומן.

השפעות ומינון מומלץ של סילדנאפיל

סילדנאפיל – החומר הפעיל של התרופה גורם להשפעה במשך כשמונה שעות של זקפה בריאה ואיתנה.

בפרק זמן זה מאפשרות תרופות אלו השגת זקפה בעקבות גירוי מיני. 

כתלות בתרופה המסוימת ובמינון, יש ליטול את התרופה חצי שעה עד שעה לפני שמעוניינים לקיים יחסי מין. 

לאחר נטילת סילדנאפיל ניתן לקיים יחסי מין החל משעה ועד שמונה שעות ממועד הלקיחה.

אם נוטלים את התרופה יחד עם מזון יכול לעבור זמן רב יותר עד לתחילת ההשפעה. 

לכן מומלץ ליטול את התרופה אלו על קיבה ריקה. 

שעה לאחר נטילת התרופה ניתן לאכול מבלי שהדבר ישפיע על פעילות התרופה. 

אין ליטול יותר מטבליה אחת במהלך 24 שעות.

במחקרים רבים שנערכו למטרת הערכת היעילות של התרופה, לפחות שני שליש מהמטופלים מדווחים על שיפור ביכולת להשיג זקפה. 

גורמים אפשריים לחוסר יעילות

• משך הזמן שעבר מנטילת התרופה היה קצר מדי (יש לחכות חצי שעה עד שעה, כתלות בתרופה).
• זמן השפעת התרופה חלף.
• מינון התרופה אינו מספיק.
• הגירוי המיני לא היה מספיק.
• התרופות משפיעות בעקבות גירוי מיני.

משמעות הדבר היא שנטילת התרופה בפני עצמה אינה גורמת לזקפה אלא יש צורך בגירוי מיני.

אזהרות על אנשים הלוקים במחלת לב כלילית לנהוג משנה זהירות טרם נטילת מעכבי PDE-5. 

טרם תחילת השימוש יש להתייעץ עם הרופא המטפל ולשקול את יתרונות הטיפול כנגד סיכונים אפשריים הכרוכים בו.

כך גם לגבי הלוקים בבעיות במבנה הפין. 

גברים הנמצאים בסיכון לזקפה ממושכת (בלעז, פריאפיזם ) וגברים שנוטלים תרופות מקבוצת חוסמי אלפא (קבוצת תרופות שנועדו לטיפול במגוון מצבים רפואיים לרבות יתר לחץ דם).

לסיכום

סילדנאפיל – התגלית של סילדנאפיל משפיע על מיליונים ברחבי העולם בכל יום. 

למרות שהגיע אלינו בטעות הויאגרה באמצעות החומר הפעיל העיקרי בה סילדנאפיל הביאה לעולם חיוכים רבים.

התרופה עוזרת לטפל במחלות קרדיו וסקולריות ולטיפול בדימומים בריאות.
לאחרונה גם החלה להופיע בטיפולים להרמת הפוריות אצל נשים המנסות להיכנס להריון. 

כך מביא החומר הפעיל סילדנאפיל סגולות רבות מאז גילויו המקרי.

מקורות

– http://www.drugs.com/monograph/sildenafil-citrate.html#

– http://www.bloomberg.com/news/features/2017-12-11/the-little-blue-pill-an-oral-history-of-viagra

– http://www.infomed.co.il/Drug-291/

– http://terms.hebrew-academy.org.il/

– http://www.rxlist.com/viagra-drug.htm#warnings_precautions

– http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1874258