קנאביס – הגנטיקה של קנאביס
הגנטיקה של קנאביס – המידע התורשתי של צמח הקנאביס לכדי יצירה של מערכת מורכבת של אנזימים
הגנטיקה של קנאביס אכן, קנאביס הצליח לשמר את סודותיו בצללים, והשאיר למשתמשים, רוקחים ושלל דמויות המבקשות לפענחו עננה של מסתורין. אך עם השנים, עולם המדע המציא את עצמו מחדש. טכנולוגיות חדישות ותיאוריות מתקדמות בתחומי הכימיה ומדעי החיים, הביאו לגילוי של טכניקות מקוריות ומדויקות למציאת אותן תשובות אשר עד אז, נשארו תלויות באוויר.
שתי התרכובות הפעילות העיקריות בצמח טטרהידרוקנבידיול (THC) וקנבידיול (CBD), התגלו על ידי משולם ושות', בשנות השישים של המאה הקודמת , וציינו את ראשית המסע להבנה העמוקה של התכונות של צמח הקנאביס. עצם גילוי התרכובות, פתח את הצוהר לעולם שלם של חוקרים, שכעת חמושים בכלים האניליטים החדים ביותר ומוכנים להתקיף את אותן שאלות.
שאלות רבות עסקו בהשפעותיו של הצמח על החי, והאופן בו ניתן לרתום את המרכיבים שנמצאים בו לטובת האדם. קו אחר של שאלות ביקש לדעת את המקור של אותם חומרים, וכיצד מצליח אותו הצמח לייצר כאלו תרכובות.
במאמר זה נתעמק בקו השאלות השני, כאשר נבצע סקירה על המתודולוגיה (כלל השיטות, חוקים והנחות במחקר), הגילויים והמבט למחקר עתידי בנושא מקורות הקנאביס, ניגע במנגנונים הפועלים בצמח ליצירת התרכובות, ונבנה תמונה גדולה אשר תמחיש את האופן בו חוקרים רותמים את הידע הנרכש, לכדי יצירת אפליקציות (שימושים) בעולם הרפואה, תזונה ומחקר.
המסע שמתחיל ב-DNA הגנטיקה של קנאביס
הגנטיקה של קנאביס – המקור ליצירה של כל חומר ביולוגי, במקרה שלנו, תרכובות CBD ו-THC מצמח הקנאביס, הינו בקידוד הבסיסי הטמון בכל תא ותא באורגניזם. חומצה דיאוקסיריבונוקלאוטידית, או בקצרה DNA, הינה היחידה הבסיסית שמהווה את המידע הדרוש לכל יצור חי בכדי לשרוד ולהעביר את המידע התורשתי לדורות הבאים.
כשלעצמה, DNA מורכב ממולקולה סוכרית (דיאוקסיריבוז) המחוברת לקבוצה זרחתית אחת או יותר (פוספאט) מהצד הפונה כלפי חוץ ומהווה את עמוד השדרה של המבנה, ואילו מהצד השני מחוברת אל אחד מתוך ארבע סוגים של נוקלאוטידים. נוקלאוטידים הינן תרכובות בעלות בסיס חנקני המעניק להן את שמן, ואילו מהוות את הקוד הגנטי עצמו. בניית הרצפים הגנטים מורכבים מאותם ארבע נוקלאוטידים; אדנין (A), גואנין (G), ציטוזין (C) ותימין (T).
רצפים ארוכים של חומצות הגרעין מהוות גדיל יחיד של DNA, המתחבר לגדיל נוסף ויוצר DNA דו גדילי. בגלל התכונות והתמורות האלקטרו-סטטיות (מטעני המולקולות והשפעת הסביבה המימית), הגדילים מתקפלים לכדי קבלת המבנה הידוע של סלילי אלפא. במצב הטבעי (כלומר בתוך גרעין התא), סלילי האלפא מתקפלים על עצמם ויוצרים מבנה מורכב, שבסופו של דבר מפיק את מבנה הכרומוזום.
אינספור הבסיסים המרכיבים כל אלמנט בצמח הקנאביס, מכילים רצפים שהינן למעשה "הקוד" אשר מוביל ליצירה של התרכובות הפעילות בצמח, אך המסלול לכדי יצירתן אינו פשוט כלל. מתוך מספר התהליכים העצום המתרחש בגרעין התא, קיימת שרשרת תהליכים המאפשרים את ההפיכה של רצפים אלו למכונות המפעילות את התא, אנזימים.
האנזימים ותפקידם הגנטיקה של קנאביס
כל התאים משתמשים בחלבונים כדרך להאיץ תהליכים ביוכימיים, כמו פירוק של סוכר בגוף האדם או שימוש באור השמש כדי כחלק מתהליך ההישרדות של צמחים. חלבונים אלו נקראים אנזימים והפעולה שלהם הינה קטליזה (זרז) לתהליכים שונים שהיו מתרחשים מאוד לאט תחת תנאים מסויימים או בכלל לא. ככלל, חלבונים בדומה ל-DNA, מורכבים משרשראות הבנויות מתת יחידות אשר נקראות חומצות אמינו.
אלו הן תרכובות אורגניות המכילות קבוצה בסיסית אחת (אמין), וקבוצה חומצית אחת (קרבוקסיל). כ-21 סוגים שונים של חומצות אמינו קיימות בטבע, ומהוות מגוון עצום של חלבונים בעלי תפקודים שונים.
הודות לתכונות והאינטראקציות האלקטרוסטטיות של חומצות האמינו בחלבון, פוליפפטידים (שרשראות חומצות אמינו ארוכות), מתקפלות במרחב לצורות מורכבות ובכך מסוגלות לבצע את אותם תפקידים קטליטים.
מ-DNA לחלבון – שעתוק ותרגום הגנטיקה של קנאביס
הגנטיקה של קנאביס – יצירת החלבון איננה מתרחשת באופן ישיר מתוך ה-DNA, אלא דורשת מתווך בתצורת RNA. חומצה ריבונוקלאוטידית (RNA), הינה דומה במבנה שלה ל-DNA, רק שנעשה שימוש בסוכר ריבוז, ולעתים עושה שימוש בנוקלאוטיד אוראציל (U) במקום T.
המבנה של RNA איננו יציב, אך שימוש ספציפיים בו, מקנים יתרון לתא בייצור של חלבונים. כאשר התא צריך חלבון מסויים, רצף הנוקלאוטידים הארוך ב-DNA מועבר ל-RNA על ידי האנזים RNA פולימראז, בתהליך הנקרא שעתוק. בסוף תהליך זה, מתקבלת מולקולת mRNA (messenger – שליח), היוצאת מגרעין התא ומעובדת לכדי יצירת החלבון הלא מקופל בתהליך שנקרא תרגום.
החלבונים העיקריים בתהליך זה הינם הריבוזום, שמבצע את פעולת התרגום ל-mRNA, ו-tRNA שמביא למבנה שנוצר את חומצות האמינו הדרושות. בסופו של התהליך, נוצרים חלבונים מקופלים חלקית ורצף אנזימים נוסף דואג לוודא כי הם יהיו מקופלים באופן בו הם יהיו בעלי תפקוד.
סינטזה של תרכובות פעילות הגנטיקה של קנאביס
הגנטיקה של קנאביס – אחרי שבחנו כיצד התאים מייצרים אנזימים בכדי להוציא את פעולתם, נסתכל על המסלול הביוסינטטי של תרכובות THC ו-CBD בצמח הקנאביס.
תהליכים אלו מלווים במגוון של אנזימים, אשר לוקחים מולקולות מוצא (פרקוסרים), ודרך תהליכים קטליטים, הופכים אותן לתרכובות המוכרות. מולקולת המוצא הינה הקסנואט, או חומצה הקסונית, שהינה חומצת שומן המצויה במגוון של צמחים ובעלי חיים. באמצעות האנזים הקסנוניל-CoA סינטאז, הקו-אנזים (מולקולה הנחוצה לתהליך הקטליטי) A (CoA) ומולקולת ATP (אדנין טריפוספאט – "מטבע האנרגיה" של מרבית עולם החי), הקסונאט הופך להקסנוניל-CoA. מולקולה זאת לעתיד תעבור מסלול סינטזה לאוליבטול (תרכובת אורגנית שמהווה פרקורסור לסינטזה של תרכובות שונות של THC).
אחרי מסלול עיבוד של אנזימים, קו-אנזימים ומימן, מתקבלת מולקולת קנאביגרול (CBG). תרכובת זאת הינה הפרקורסור, ממנה יסונטזו THC, CBD וקנביכרומן (CBC). בתהליך יצירת THC, האנזים דלתא 9-טטרהידרוקנבינולאט סינטאז, יחד עם חמצן נהפך CBG לטטרהידרוקנבינולאט. מכאן, בתהליך הווצרות ספוטנטי הדורש מימן, תרכובת זאת תהפוך ל-THC. באופן דומה, CBG עובר הפעלה על ידי קנבידיאולאט סינטאז וחמצן לכדי קנבידיאולאט. לאחר מכן, שוב בתהליך ספונטני המערב מימן, תרכובת זאת תהפוך ל-CBD.
cbd נוצר באופן זהה באמצעות האנזים קנביכרומנאט סינטאז. כל אנזים בתהליך זה קודד מתוך הרצפים העצומים שנמצאים בגנום של הצמח. יש לציין כי גם קו האנזימים עבר תהליך דומה על ידי אנזימים אחרים על מנת לקחת חלק במסלול סינטזה זה. הרשת הסבוכה של חומרים והחלבונים הפועלים לשנותם הינה תוצר של המידע הגנטי המועבר בין דורות הפריטים הביולוגים. אותם מנגנונים פועלים בכל אורגניזם חי ומהווים פליאה לנוכח השוני העצום בין היצורים החיים.
לאחוז את הידע במושכות – הגנטיקה של קנאביס
הגנטיקה של קנאביס – מתוך הבנה עמוקה של התהליכים הביולוגים המביאים ליצירת התרכובות, ובמקביל אל המחקרים החושפים את תכונתיהן הטיפוליות של התרכובות הפעילות בצמח הקנאביס, נפתחה דלת לתחומי מחקר חדשים.
חוקרים רבים רצו לנצל את הידע החדיש שנרכש על מנת ליישם אותו לטובת תעשיית התרופות והמזון, והאדם ככלל. מאמר סקירה מ-2017 עבר על הטכנולוגיות החדישות בסינטזה של קנבינואידים ממינים שאינם משתייכים לממלכת הצמחים. בתחילה, החוקרים סיקרו מסלולי סינטזה עיקריים ביצירת החלבונים הרצויים לתהליך הראשי. לאחר מכן, הם ביצעו סקירה על הדרישות הנחוצות למועמד בכדי ליצור את אותם חלבונים. אחרי הבנה של הדרישות העומדות בפני האורגניזמים, נלקחו בחשבון השיטות להחדרת ה-DNA המקודד לכלל תהליכים אלו. בין המחקרים העדכניים ביותר, הוצעו שמרים כאורגניזם המתאים לסינטזת קנבינואידים. החוקרים סיכמו כי רתימה של הכלים הטכנולוגים, בראשם הביולוגיה סינטטית, עשויים להביא למהפכה בתחום ייצור התרופות מבוססות קנאביס.
מבט לעתיד – הגנטיקה של קנאביס
הגנטיקה של קנאביס – ייצור מלאכותי של התרכובות הפעילות בקנאביס, אכן עשויות לחולל מהפכה בתחום התרופות.
שימוש בשמרים, או אורגניזמים אחרים לכדי יצירת חומרים שונים, הצליחו להביא להוזלה של עלויות ייצור של תרכובות שבהם נעשה שימוש ענף בתעשייה, כגון אלכוהול, גליצרול ותוספי תזונה. יתרה על כך, המעבר לייצור של חומרים אלו באופן מדעי הינו בטוח מפני תוצרי לוואי ומאפשר לבצע מינונים מדוייקים של התרכובות. מגמה עולה בקרב משתמשי הקנאביס לצרכים רפואיים, נוקטת בשיטה של איזון כמויות ה-THC ו-CBD לכדי טיפול מדוייק בתסמינים מהם המשתמשים סובלים.
אותם צרכנים שמים את אמונתם כי הזנים המסופקים להם מכילים אחוזים מדוייקים של אותם חומרים, אך בפועל ניתן רק לשער את האחוזים מהמוצר המכילים את התרכובות הרצויות. בנוסף, שימוש בתרופות מתוכננות אישית (דוגמאת סאטיבקס, המכילה CBD ו-THC באחוזים של 50/50) עשוי להוביל לירידה דרסטית בכמויות החומר הנצרכות, והגברה ביעילות של השפעתן.
במאמר זה ראינו את המסגרת בה עובר המידע התורשתי של צמח הקנאביס לכדי יצירה של מערכת מורכבת של אנזימים המסוגלים להפיק חומרים, שעד שלהי המאה הקודמת, היו אפופים בעננה של מיסתורין. באמצעות המידע והכלים שנרכשו על ידי אנשי מחקר, אופק חדש נראה ובו, אפשרויות טיפול מתקדמות, זולות וזמינות לכלל האנשים, אשר התרכובות הפעילות בצמח הרימו את רמת החיים והצליחו לעזור להם לנהל אורח חיים תקין.
Reference:
- Zuardi, A.W. 2006. History of cannabis as a medicine: a review. Rev. Bras. Psiquiatr. vol.28 no.2
- Gaoni, R. Mechoulam, 1964, Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish, J. Am. Chem. Soc., 86 (8), pp 1646–1647.
- Mechoulam, Y. Shvo, 1963, Hashish—I : The structure of Cannabidiol, Tetrahedron, Volume 19, Issue 12, Pages 2073-2078.
- Alberts, Johnson, Lewis, Raff, Roberts and Walker, Molecular Biology of The Cell Fifth Edition, Garland Science, 2008. A.p.195-197, B.41, C.367-425
- Caspi et al, Nucleic Acids Research 42:D459-D471, 2014, http://biocyc.org/META/NEW-IMAGE?type=PATHWAY&object=PWY-5140&detail-level=2
- Carvalho, Hansen, Kayser, Carlsen, 2017, Designing microorganisms for heterologous biosynthesis of cannabinoids, FEMS Yeast Research, Volume 17, Issue 4.
הגנטיקה של קנאביס
