CBD וכבד שומני

CBD וכבד שומני – מחלת הכבד השומני הלא אלכוהולי (NAFL) כוללת מגוון מצבים קליניקופתולוגיים

(קליני – רפואי, פתולוגיה – חקר מחלות, כלומר, שמקורם במחקר משולב של מחלה מסויימת, הסימפטומים שלה והפתולוגיה שלה)

CBD וכבד שומני – מחלת הכבד השומני הלא אלכוהולי (NAFL) כוללת מגוון מצבים קליניקופתולוגיים
(קליני – רפואי, פתולוגיה – חקר מחלות, כלומר, שמקורם במחקר משולב של מחלה מסויימת, הסימפטומים שלה והפתולוגיה שלה) ובעלת נוכחות גוברת בעולם המערבי.

המחלה מאופיינת במצבורי שומן בהפטוציטים (תאי רקמת הכבד) הפרנכימליים (פרנכימל, parenchyma, רקמת חיבור) במטופל, וזאת ללא היסטוריה מוקדמת של שתיית אלכוהול.

המונח NAFL הוטבע על מנת לסכם את הטווח המלא של הממצאים ההיסטולוגיים (תחום המחקר בביולוגיה העוסק ברקמות)

עבור מצב זה, משתנה מסטיאטוזיס לבד (סטיאטוזיס הינו שם למצב של נזק לרקמות והצטברות השומן בתאים החולים),

סטיאטוזיס עם דלקת, נקרוזיס (מוות הרקמה), פיברוזיס (התפתחות עודפת של רקמת חיבור) או צירהוזיס.

השלב הסופי ב-NAFL הינו צירהוזיס קריפטוגני (ממקור לא ידוע) כאשר הממצאים ההיסטולוגים העקביים עם NAFL כבר לא ניתנים לפיענוח.

המאפיינים ההיסטולוגים בעלי דמיון רב לאלו הסובלים מכבד שומני כתוצאה משתיית מוגזמת של אלכוהול.

כמו במחלת כבד שומני שמקורה בשתיית אלכוהול, NAFL נחשבת כתגובה לחוסר איזון במאזן המטאבולי אשר מביא את הכבד לחוסר יכולת להסתגל למצב הקיים,

כאשר המשתנים הקובעים את קצב ההתקדמות (של פיברוזיס וצירהוזיס – פיברוזיס של הכבד המשנה את מבנהו הכולל והמיקרוסקופי, שחמת הכבד) נחקרים כעת.

בהתחשב בחלקה של העמידות בפני אינסולין (אינסולין הינו חלבון העוזר להשקיע את הסוכר גלוקוז לתוך התאים ובכך להוריד את רמת הנוכחות שלו בדם) בתהליך הפתוגני של NAFL, פרטים בעלי סיכונים גבוהים יותר למחלה הינם בעלי מצבי סוכרת והשמנה.

למרות זאת NAFL נמצא גם בפרטים אשר לא משתייכים לקבוצות אלו ואינם בעלי גורמי סכנה. אינספור מחקרים הגדירו כי ההתפשטות של NAFL, אשר נעה מ-10 ועד 39%.

בגלל הקשר אל השמנת יתר וההתפשטות הגוברת שלה עצמה (נתונים הרלוונטים יותר לארה"ב), סביר להניח כי התפשטות ה-NAFL תגבר גם היא.

ההשלכות הרפואיות של מצבים אלו עדיין נחקר אך מקרי מוות הקשורים בכבד דווחו במטופלים בעלי מצבי NAFL חמורים יותר או סטאטוהפאטיזיס לא אלכוהולי (NASH). [1]

CBD וכבד שומני – NASH או בשמו המלא, סטאטוהפאטיזיס, הינו המצב הסופי והמתמשך של NAFL עם או בלי צירהוזיס.

ביופסיות (ניתוח רקמה במעבדה) של כבד ממטופלים הסובלים מ-NASH מאופיינים בנוכחות סטיאטוזיס ובעלות דמיון לביוספיות ממטופלים הסובלים מדלקת (צהבת) הכבד כתוצאה מאלכוהוליזם.

הביופסיות בולטות בשל דגנרציה בלונית (מוות תאים בשל גדילה), היאלין מלורי (התאספות של חלבונים בינוניים פגומים בתוך ההפוציטים) ופיברוזיס סינוסודיאלי (צורת הביטוי המוקדמת של התהליך הפיברינוגני).

עם נטייתו של NASH להיות יותר מפותח, הביופסיות יראו גם נקרוזיס, פיברוזיס או צירהוזיס.

למרות הסכנה בהתפתחות לצירהוזיס, שיטות למניעת ההתפתחות במטופלים בעלי NASH עדיין בתהליכי פיתוח.

המחקר הפתגוני ב-NAFL נחקר באופן נרחב רק בעשור האחרון.

ישנו וויכוח מתמשך לגבי ההיסטוריה הטבעית של המחלה והאם NAFL יתקדם או יכול להתקדם לכדי שחמת הכבד וכשל כבדי.

מספר מחקרים הדגימו כי שסטאטוזיס בלבד מופיע בצורה בלתי מתפתחת בתקופת מעקב של שני עשורים. באופן הפוך, כמעט 20% מהמטופלים שסובלים מ-NASH הראו התפתחות לשחמת הכבד בתקופות של בין 5 ל-10 שנים, כאשר התפתחות פיברוזיס הינה אפילו יותר נפוצה. צירהוזיס הראה התפתחות לאורך של מעל עשור במספר של עד כ-28% מהמטופלים הסובלים מ-NASH, ולאלו היו שעורי מוות הקשור בכבד גדולים יותר. מחקרים אחרים חשפו כי NASH מסוגל להפתחח לצירהוזיס ובאופן נדיר, סרטן הכבד. כפי שיתואר במשפטים הבאים, מחקרים הדגישו את המשתנים ההיסטולוגים והקלינים שמגבירים את הסיכויים לשחמת הכבד. מחקרים אלו הציעו ספקטרום (מגוון) של ממצאים על ביופסיית כבד NAFLית וזיהו מערך גורמים שעשויים להשפיע על הסבירות למציאת היסטולוגיה מתקדמת יותר. למרות כי מחקרים ארוכי טווח המעריכים את התפתחות NASH עדיין לא הושלמו, מתפתחת כעת הוכחה כי נתח מהמקרים הצירהוזים קריפטיים עשוי להיות למעשה כתוצאה מ-NASH שהגיע למיצוי סופי (באנגלית burn-out). יותר מכך עדות זאת מתבססת על התגלית כי אחוז נכבד מהמטופלים שעברו השתלת כבד בעקבות צירהוזיס קריפטי, פיתחו בסופו של דבר NASH. באופן מתאים, גורמי הסיכון ל-NASH היו נפוצים יותר בקרב המטופלים שעברו השתלה והתפתחה אצלם המחלה. [1] 

CBD וכבד שומני – המערכת האנדוקנבינואידית (ECS) מתייחסת לקנבינואידים, קולטני קנבינואידים (CR – מבני חלבונים חוצי ממברנה – טרנסממברנליים המגיבים עם הקנבינואידים) CB₁ ו-CB₂ והמנגנונים המשמשים לסינטזה (ייצור) ודגרדציה (פירוק) שלהם.  קנבינואידים הינם מחלקה של תרכובות כימיות אשר מפעילות את רצפטורי הקנבינואידים הכוללת, פיטוקנאבינואידים (שמקורם בצמח הקנאביס וכמה צמחים אחרים), אנדוקנבינואידים (EC – מסונטזים באופן טבעי בחיות ובני אדם) ואת הקנבינואידים הסינטטיים (מיוצרים על ידי האדם). צמח הקנאביס הנודע מכיל מקור מיוחד של יותר מ-66 סוגי קנבינואידים, אשר שימשו את האדם במשך שנים לצרכי פנאי ורפואה. המרכיב הפסיכואקטיבי העיקרי בצמח הינו טטרהידרוקנאבינול (THC), אשר זוהה, הופרד וסונטז לראשונה כבר ב-1964. גילוי התרכובת הוביל לזיהוי ה-CR ותרכובות ה-EC הפועלות עמם, ואליהם התלוו תהליכים שדווחו ונחשבו כמתווכים דרך ה-ECS. למרבה הצער, תרופות מבוססות THC מספקות תכונות טיפוליות ולא רצויות כאחד על ידי הפעלת CB₁ במערכת העצבים המרכזית (CNS). באופן מעניין, תרכובות כגון קנאבידיאול (CBD), מרכיבות עד כ-40% מתמציות הקנאביס ובעלות תכונות פארמקולוגיות (מתחום התרופות) ללא תופעות הלוואי הפסיכואקטיביות. כיום קיים מידע ניסויי וקליני מרשים התומך בתפקיד ה-EC בפתוגנטיקה (הפקה והתפתחות של מחלה) של סטאטוזיס הכבד ותכונות אחרות של מחלות כבד כרוניות, עם פוטנציאל להתערבות טיפולית. מחקרים בחיות הראו כי דיאטה עשירה בשומן הגבירה את רמות האנאנדאמיד (ניורוטרנסימוטר הלוקח חלק בתהליך של הנאה ותיאבון), דחיסות רצפטורי ה-CB₁ ואת רמות סינטוז חומצות השומן הבסיסיות, אשר הקודם ירד על ידי חסימת CB₁. במודל עכברי DIO (Diet Induced Obesity – עכברים שניתנה להם דיאטה עתירה בקלוריות הגורמת להשמנת יתר), טיפול באמצעות רימונבאנט (תרופה חדשה נוגדת תיאבון המפעילה את CB₁) גרם לירידה במסת השומן, רמות האינסולין והטריגליצרידים בכבד. בנוסף לכך, ביטוי CB₁, שהוגבר באופן משמעותי בכבד ורקמות החיבור בעכברי ה-DIO, הוחזר למצב תקין על ידי התרופה. יתרה על כך, טיפול עם אגוניסט ל-CB₁ (תרכובת המתחברת לרצפטור ומפעילה אותו) מגבירה את סינטזת חומצות השומן בכבד או בהפטוציטים (תאי כבד), המבטאים את CB₁. השימוש בתרכובות מוגבלות פריפריאליות (לא ל-CNS), עם תכונות היקשרות ל-CB₁ וחדירות מוגבלת למוח כגון CBD, הינן מבטיחות. ניסוי פארמקוקינטי (תחום בפארמקולוגיה הבוחן את התוצאות של מעבר תרופה בגוף דרך המערכות השונות כגון ספיגה, הפצה, מטאבוליזם ואלימינציה – ADME) בשלב-I (PHASE 1) בחולים במטופלים הסבולים מ-NASH מתקיים כעת. עוד מחקר בשלב-II הנעשה בכדי להעריך את השפעת CBD על רמות השומן בכבד במטופלים הסובלים ממחלת הכבד השומני הושלם ומחכה לתוצאות. תקוות אלו עומדות בקנה אחד עם תוצאות משמעותיות קודמות בטיפול של סכרת ניורופתית (ניורופתיה – כל מצב מחלה של מערכת העצבים) הגורמת לכאב עז, וטיפול בעוויתות הנגרמות מטרשת נפוצה באמצעות נאביקסימול (סאטיבקס – Sativex) המורכב בעיקר מרכיבי הקנאביס הפעילים (THC ו-CBD). סאטיבקס הינה התרופה מבוססת קנאביס הראשונה שאושרה באנגליה עבור טרשת נפוצה, וכמו כן אושרה במדינות רבות באירופה וקנדה. [2]

CBD וכבד שומני – המצאה חדשה הרשומה במשרד הפטנטים האמריקאי, עושה שימוש באחד המטאבוליטים (תוצר פירוק של תרכובת בגוף) של CBD הנקרא 7-הידרוקסי קנבידיאול (7-OH-CBD). טיפול מסורתי במחלת NAFL, מערב את הורדת רמות הטריגליצרידים ברמות הדם של המטופל וכמו כן, את רמות הגלוקוז אשר נגרמות על ידי השמנה, סוכרת סוג 2 ותרופות אחרות. בניסוי שנערך בכדי להוכיח את עיקרון התרכובת, נלקחו תאי HHL-5 (תאי כבד אנושיים) והוכנו לכדי הבאתם למצב שמדמה את מחלת ה- NAFLעל מנת להגביר את נוכחות CB₁. לאחר הגידול הם טופלו במשך שבעה עד עשרה ימים באמצעות הקנבינואידים בריכוזים משתנים (בניסוי זה נערך שימוש ב-THCV וגם CBD). המטאבוליטים של הקנבינואידים הנוצרים על ידי תאי הכבד הינם 11-OH-THCV ו-7-OH-CBD. היכולת של 7-OH-CBD ו-11-OH-THCV מטוהרים לשנות את רמות השומן הבין תאיות במודל מעבדה של הפתוסטאטוזיס (סטאטוזיס של הכבד), נבדקה על מנת לקבוע האם המטאבוליזם של THCV ו-CBD יצר תרכובות (מטאבוליסטים) שהינם יותר, או פחות, פעילים מהוריהם הקנבינואידים. לאחר אינקובציה של תאי HHL-5 יחד עם כל התרכובות לאורך של 24 שעות, נתגלה כי THCV וגם CBD הורידו את רמות השומן הבין תאיות כתלות בריכוזם. התאים עברו בדיקת MTT (שיטה קלורימטרית, כלומר בודקת נוכחות תרכובות צבועות בתמיסה, הבודקת פעילות תא מטאבולית), ולא נמצאו רעילויות עד כמות מסויימת (20uM). באופן דומה גם, 7-OH-CBD ו-11-OH-THCV לא נמצאו רעילים, מה שמצביע כי הירידה ברמות השומן הן לא תוצאה של רעילות. המידע שהוצג בדוגמא זאת מחזק דיווחים קודמים ש-THCV ו-CBD עשויים להיות גורמים להסדרת מטאבוליזם של שומנים. באופן מעניין, המטאבוליטים של קנאבינואידים אלו שהוזכרו, שונים ביכולתם לשנות את רמות השומן. בעוד ש-11-OH-THCV נראה כבלתי פעיל, 7-OH-CBD נראה כיותר פעיל מ-CBD. מידע זה מאשר שכמו בהיפוציטים, THCV ו-CBD מסוגלים להוריד רמות שומן בתאי שומן בוגרים. יתרה על כך, כמו בהיפוציטים, בעוד 11-OH-THCV חסר השפעה על רמות השומן, 7-OH-CBD הינו יותר יעיל מאשר CBD בהורדת נוכחות השומן בתאי השומן. היכולת המפתיעה של המטאבוליט 7-OH-CBD  להוריד רמות טריגליצרידים הופך אותו לטיפול פוטנציאלי יעיל להפרעות מטאבוליות על ידי הורדת רמות טריגליצרידים בדם. העובדה כי 7-OH-CBD הינו יותר פוטנטי (חזק בהשפעתו) מאשר ההורה הקנאבינואידי שלו, CBD, אומר כי יעשה שימוש מינונים קטנים יותר של התרכובת לטיפול ב-NAFL. [3]

Reference:

1. P. MULHALL, J.P. ONG, Z.M. YOUNOSSI, 2002, Non-alcoholic fatty liver disease: An overview, ournal of Gastroenterology and Hepatology 17. Pages 1136–1143.
2. A. Alswat, 2013, The Role of Endocannabinoids System in Fatty Liver Disease and Therapeutic Potentials. Saudi J Gastroenterol. 19(4). Pages 144–151.
3. Stott, M. Duncan, V.Di Marzo, C. Silvestri, A. Martella, 2017, 7-hydroxy cannabidiol (7-oh-cbd) for use in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease (nafld). United States Patent Application Publication. Stott et al. US 2017/0128385 A1.

CBD וכבד שומני