CBD ואפילפסיה

CBD ואפילפסיה - עדויות מצטברות בתחומי האפילפסיה בגילאים מוקדמים סיבידי-cbd
CBD ואפילפסיה

CBD ואפילפסיה

אפילפסיה הינה אחת המחלות הניורולוגיות (הקשורות במערכת בעצבים) הנפוצות ומשתקות ביותר

CBD ואפילפסיה – אפילפסיה הינה אחת המחלות הניורולוגיות (הקשורות במערכת בעצבים) הנפוצות ומשתקות ביותר, אך עולם המחקר הרפואי מחזיק בהבנה לא מוחלטת של הפרטים הפתופסיולוגיים (פתולוגיה – תחום חקר המחלות, פיסיולוגיה – תחום חקר הגוף, כלומר, המחקר הקושר בין המחלה לגוף) ולכן, עד כה נמנע טיפול בעל הבנה מוחלטת. בפסקאות הבאות נסקר את נקודות המבט הקליניות (רפואיות) של התקפים ואפילפסיה במובן הרחב של הנושא כאשר נסקור את המערכות השונות הנפגעות כתוצאה מהם. יוגדרו התקפים ואפילפסיה ושיטות דיאגנווסטיות (דיאגנוזה – אבחנה). יעשה דיון במגוון סינדרומים קליניים (סינדרום – תופעה) ודרכים שונות לטיפול ופרוגנוזה (ניבוי, צפי) על מנת ליצור תמונה יותר בהירה על מחלה זאת.

כנ"ל, הפסקאות מספקות סיקור על התקפים ואפילפסיה במובן הרחב מאשר בפרטים קליניים ומעלים שאלות הקשורות למנגנונים, אפילפטוגינזה (התהליך בו המוח מפתח אפילפסיה) והגישות הטיפוליות שעשויות לעורר עניין בחוקרים. קודם לכן, נגדיר ונסכם את סווגם, הפתופיסיולוגיה והגנטיקה של התקפים ואפילפסיה. ייחוס לשיטות דיאגנוסטיות יעשה לאחר מכן, הכוללות את חשיבות תיאור היסטוריה מדוייק של אירוע שנחשב להיות התקף והשימוש הנאות בבדיקות משניות/מאשרות כגון, אלקטרורנספאלוגרם (EEG – בדיקה בה מודבקים פדים מוליכים לראש הבודקים פעילות חשמלית מהמוח), דימות מוחי (טכניקות המשמשות לצילום המוח לכדי הבנת מבנהו) ומחקרים גנטים. אלו עוזרים להבנה ואבחנה בין אפילפסיה לבין מצבים קליניים המחקים התקפים אבל בעלי בסיס פתופיסיולוגי נטול אפילפסיה. לאחר מכן נעבור על שני סינדרומי אפילפסיה שונים ולבסוף נספק סיקור על שיטות הטיפול השונות, כולל התייחסות למצבים השונים הנלווים למחלה ומסבכים את חיי היום-יום של אנשים הסובלים מאפילפסיה. [1]

CBD ואפילפסיה - עדויות מצטברות בתחומי האפילפסיה בגילאים מוקדמים סיבידי-cbd
CBD ואפילפסיה

CBD ואפילפסיה – התקף הינו מוגדר כשינוי פתאומי ו/או אלים של פעולה ניורולוגית הנגרמת עכב שחרור ניורונים (תאי עצב) במוח באופן שהינו אקססיבי (מוגזם) והיפרסינכרוני (מסונכרן יתר על מידה). המונח, התקף אפילפטי, משמש להבדלה בין התקף הנגרם על ידי ירי נוירונים לבין אירועים שאינם אפילפטיים כגון התקף פסיכוגני (מחלה גופנית הנגרמת ממצב נפשי מעורער). אפילפסיה הינה מצב של התקפים חוזרים ללא גירוי. לאפילפסיה אינספור מקרים כאשר כל אחד מהם משקף חוסר תפקוד שבסיסו במוח. התקף הנובע מגורם מגרה הניתן להחזירו אחורה (כגון קדחת) לא נופל תחת הגדרת אפילפסיה מכיוון וזהו מצב משני קצר, ולא מהווה מצב כרוני (לטווח ארוך). סינדרום אפילפטי מתייחס לקבוצת מאפיינים קליניים המתרחשים יחד באופן עקבי, בעלי סוגי התקפים דומים, גיל התפרצות דומה, ממצאי EEG, גורמי הפעלה, גנטיקה, היסטוריה טבעית, צפי ותגובות לתרופות אנטי-אפילפטיות (AED). כ-1% מהאוכלוסיה סובל מאפילפסיה, כאשר כ-75% ממקרי האפילפסיה מתרחשים במהלך הילדות ומשקפים את את הרגישות המוגברת של המוח המתפתח להתקפים.

לפי הסיווג העדכני של הליגה הבינלאומי נגד אפילפסיה (ILAE), שפורסם ב-2010, מתייחס לסיווגים קודמים באמצעות מינוחים ורעיונות המתאימים לעת המודרנית. התקפים מחולקים לשלושה קטגוריות: כלליים, פוקאלים (או חלקיים) ופרכוסים אפילפטיים. מקורם של התקפים פוקאלים הוא ברשתות ניורוניות המוגבלות לחלק מאחת ההמיספרות במוח (חצידור – כל אחד מחצאי המוח השלם). התקפים כלליים מתחילים ברשתות הניורוניות המפוזרות בשני הכיוונים, כאשר התקף יכול להתחיל באופן פוקאלי ולאחר מכן להיות כללי. מקורם יכול להתחיל בקורטס (החלק החיצוני)  או במבנים הסאבקורטיקלים (נמצאים מתחת לקורטקס). תתי הקטגוריה של התקפים כלליים הינם ניתוק, טונים-קלונים כלליים (GTC), מיוקלוניק ואטונים. התקפי ניתוק מתחילים בחוסר תגובה לגירוי וורבלי חיצוני, לעתים עם מצמוץ עיניים או נידנוד ראש. התקפי GTC מורכבים מתנועות מתפרצות בשני צידי הגוף של כל הגפיים ופגיעה בתודעה. התקפים מיוקלונים הינם תנועות פתאומיות וקצרות שלא מקושרות עם שום הפרעה ברורה של התודעה. כיווצי השרירים הבלתי רצוניים האלו עשויים להשפיע על שריר אחד או כמה, ולכן התקפים מיוקלונים עשויים להיות כלליים או פוקאלים. התקפים אטונים הינם איבוד של טונוס (כיווץ קבוע של השריר כמו בפעולת היציבה כאשר עומדים) השרירים, הגורם בדרך כלל לשמיטת הראש או נפילה. מקור הקטגוריה השלישית, פרכוסים אפילפטיים, אינה ברור.  התקפים אלו מתבטאים בכיווץ פתאומי, או מתיחה של הגפיים, מתרחשים לכמה שניות וחוזרים על עצמם בצברים. פרכוסים אפילפטיים עשויים להתרחש בכל גיל. כאשר הם מתחילים בשנה הראשונה לחיי האדם, הם מכונים סינדרום ווסט, או פרכוסים אינפנטיליים (IS). סינדרום נוסף המתרחש בגיל הינקות וגם בילדות הינו סינדרום דראווט, בעוד סינדרום המתרחש בעיקר בילדות הינו סינדרום לנו-גסטו. [1]

CBD ואפילפסיה - עדויות מצטברות בתחומי האפילפסיה בגילאים מוקדמים סיבידי-cbd
CBD ואפילפסיה

CBD ואפילפסיה – ניתן להמשיג התקף כמתרחש כאשר ישנו עיוות במאזן הנורמלי בין האקסיטטיביות (ערור – מצב הפעלה, E) לבין האינהביליות (עיכוב – I) במוח. חוסר האוזן של ה-I/E יכול להווצר כתוצאה משינוי ברמות רבות של תפקוד המוח, מגנים למפלי איתות תת-תאיים ועד למעגלי ניורנים בתפוצה גדולה. הגורמים אשר משנים את ה-E/I עשויים להיות גנטים או נרכשים. פתולוגיות גנטיות המובילות לאפילפסיה יכולות להתרחש בכל מקום החל מרמת המעגל, כגון חיבורים סינפטים (סינפסה – האיזור בניורון השולח את האות) חריגים בדיספלסיה קורטיקלית ( דיספליסיה – גדילה לא טבעית), ועד לרמת הרצפטורים (רצפטור – מבנה חלבוני על פני הממברנה/חוצה ממברנה בתא המקבל ניורוטרנסמיטור – תרכובת איתות המפעילה או מדכאת את הרצפטור). כמו כן, תיתכן הפרעה שתגרום לתפקוד חריג בתעלות היוניות (תעלה יונית הינה מבנה חלבונית אשר מוציא/מכניס יונים – אטומים טעונים כגון נתרן, כלור, אשלגן וכו'.). באופן דומה, פגמים נרכשים (תוצאה מפרכוסים רבים או פגיעת ראש) עשויים לשנות את מבנה המעגלים. המוח המתפתח הינו פגיע במיוחד להתקפים ממגוון של סיבות פסיולוגיות. אפילו במוח מתפתח רגיל, פעילות סינפטית אקסיטטורית מתפתחת לפני פעילות סינפטית אינהיביטורית,בכך גורמת לנטייה לאקסיטטיביות מוגברת ופיתוח התקפים. בנוסף, מוקדם במהלך החיים, הניורוטרנסמיטור GABA גורם לאקסיטטיביות מאשר אינהיבטוריות. תצפיות אלו מסבירות מדוע המוח הצעיר חשוף להתקפים, אך למרות זאת, התקפים הנגרמים במוח מתפתח גורמים לנזק מבני פחות חמור מאשר התקפים במוחות בוגרים. [1]

CBD ואפילפסיה - עדויות מצטברות בתחומי האפילפסיה בגילאים מוקדמים סיבידי-cbd

CBD ואפילפסיה – מחלת דראווט (Dravet Syndrome – DS) הינה תופעה אפילפסיה חמורה מיוקלונית המבוטאת על ידי התקפים עוד לפני גיל 18 חודשים. ההתקף הראשון בדרך כלל מתרחש עם קדחת ונותנת סימנים קלונים. מאוחר יותר, סוגי התקפים שונים מתרחשים והילד מראה נסיגה התפתחותית. ההתקפים מראים חסינות בפני רוב התרופות. תרופות אלא נמנעות מחסימת תעלות נתרן. מוטציה גנטית נמצאה בכ-70 עד 80% ממטופלי DS בגן, SCN1A, באופן בלתי סדיר, יחד עם אי-ספיקה הפלואידית (האפלואיד – סט בודד של כרומוזומים), וגורמת לתעלות נתרן בלתי תקינות. הפגם התאי עשוי להיות תעלות נתרן חריגות באינטר-ניורונים (ניורונים המקשרים בין ניורונים הקשורים בתחושה ותזוזה, Affernt, Effernt) קורטיקלים, המאפשרים ירי אקסיטטורי לניורוני הפרימידה (ניורונים במוח הקשורים בתנועה וקוגניציה) ואלו משוחררים משליטה אינהיבטורית. אפילפסיה

סוג נוסף של מחלה כזאת הינה תסמונת לנו-גסטו (Lennox-Gastaut Syndrome – LGS) המתחילה בגילאים בין 1 ל-6. מטופלים מפתחים התקפים עקשנים (מגיעים למאות ליום), המהווים ממצאי EEG אפילפטיים. מאפייני LGS כוללים תבניות EGG של גל-חוד איטיים, נכות אינטלקטואלית, מספר סוגי התקפים(טונים, GTC, ניתוק חריגים, אטונים ומיוקלונים). ילדים עם LGS הם כבר בעלי נכות ניורולוגית, וההתקפים אצלם ידועים לשמצה כעמידים בפני AED. מכיוון ויש עמידות כה גבוהה, יש נטייה לרשום למטופלים מספר תרופות. מצב זה של ריבוי תרופות עשוי לגרום לרעילות יחד עם ישנוניות, עייפות, בחילה, חוסר שליטה בשרירים ולעתים רחוקות עוזר בשליטה אופטימלית בהתקפים. [1]

CBD ואפילפסיה – בשנים האחרונות, השימוש במרחיחואנה רפואית מתגבר באופן מהיר בכלל העולם. באופן פרטני, תרכובות עשירות בתרכובת קנאבידיאול (CBD), שהינה חומר ביואקטיבי שנמצא בשפע בצמח אך אינו פסיכואקטיבי, משמשות באופן גובר לטיפול באפילפסיה עקשנית. אולם, למרות זאת קיימות עדויות מוגבלות ליעילותו במודלים פרה-קליניים (חיות) ומחקרים קליניים (אנשים). מחקרים עדכניים מצאו כי CBD הוריד את תדירות מטופלי DS ואפילפסיות עמידות טיפולים אחרות (כגון LGS). מחקר שנעשה במודל DS בעכברים, הראה כי CBD הגביר את תדירות תמסורת-ניורונית מסוג GABA, הוריד את הפלט האקסיטטורי מהדנטט גירוס (חלק מההיפוקמפוס שהינו חלק במוח האחראי על זיכרון וניווט) ועוד מאפיינים מולקולרים נוספים ויחד עם זאת מוריד את תדירות ההתקפים ומונע התנהגות דמויית אוטיזם. מחקר זה מספק עדויות פרה-קליניות חזקות ליעילותו של CBD כפי שנצפה במטופלי DS (במקרה זה העכברים), ומהרחבה על הנתונים ניתן לכמת את יעילותו של CBD על אורך ההתקף וחומרתו. [2] מחקר קליני מקיף שכלל 120 ילדים ומתבגרים חולי DS, בעלי עמידות גבוהה בפני AED, קיבלו תמיסה אוראלית של CBD או תרופת דמה (פלצבו) לתקופה של 14 שבועות. התוצאות הראו כי כל המטופלים שקיבלו CBD הראו ירידה משמעותית בתדירות ההתקפים מכל הסוגים, אך לא הייתה ירידה משמעותית בהתקפים ללא עיוותים. אחוז המטופלים בהם הופסקו ההתקפים עמד על 5%. מסקנת החוקרים הייתה כי CBD תרם להורדת תדירות התקפי העוויתות יותר מאשר בקבוצה אשר קיבלה לפצבו, ושוייכה עם תדירות אירועים שליליים גבוהה יותר. [3]

מחקר נוסף שעשה שימוש ב-CBD עבור GLS, בעקבות חשיפת התוצאות למחקרים שבוצעו ב-CBD עבור DS, חשף תוצאות דומות. המחקר, מסוג שלב III (Phase 3  – ניסוי מתקדם ויקר הכולל מספר רב של נסיינים חולים הנעשה בכדי להעריך את יעילות ההתערבות התרופתית, בכך להעריך את תרומתו הקלינית), כלל 171 מטופלים הסובלים מ-GLS שהתחלקו לקבוצת ביקורת וקבוצת פלצבו. במשך תקופה של 14 שבועות, המטופלים קיבלו תמיסת CBD או פלצבו באופן יומי . ממצאי החוקרים הובילו אותם למסקנה כי תוספת של CBD הינה יעילה לטיפול במטופלים הסובלים מהתקפים אטונים כתוצאה מ-LGS ולרוב מראים הסתגלות טובה לתרופה. החוקרים ציינו כי היעילות והבטיחות ארוכת הטווח מוערכת כעת בהרחבת התוית הפתוחה של ניסוי זה (ניסוי תוית פתוחהת Open Label, הינו מתן התרופה הלא רשומה מהניסוי לאחר תקופת הניסוי עבור דיווח תוצאות ארוכות טווח). [4]

עדויות מצטברות אלו בתחומי האפילפסיה בגילאים מוקדמים, חושפים את הפוטנציאל הגלום בתרכובת הקנאבידיאול. המחקרים יוצרים עניין אצל חוקרים ויאפשרו בעתיד פיתוח אפליקציות נוספות לטיפול במגוון גדול יותר של מחלות המוכלות תחת מטריית האפילפסיה.

Reference:

  1. E. Stafstrom, L. Carmant, 2015, Seizures and Epilepsy: An Overview for Neuroscientists, Cold Spring Harb Perspect Med. 5(6): a022426.
  2. S. Kaplana, N. Stellaa, W.A. Catteralla, R.E. Westenbroeka, 2017, Cannabidiol attenuates seizures and social deficits in a mouse model of Dravet syndrome. PNAS. vol. 114. no. 42. Pages 11229–11234.
  3. Devinsky, M.D., J.H. Cross, Ph.D., F.R.C.P.C.H., L. Laux, M.D., E. Marsh, M.D., I. Miller, M.D., R. Nabbout, M.D., I. E. Scheffer, M.B., B.S., Ph.D., E.A. Thiele, M.D., Ph.D., S. Wright, M.D., 2017, Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. The new england journal of medicine. vol. 376 no. 21.
  4. A Thiele, MD, E.D Marsh, MD, J.A French, MDc, M. Mazurkiewicz-Beldzinska, MD, S.R Benbadis, MD, C. Joshi, MBBS, P.D Lyons, MD, A. Taylor, PhD, C. Roberts, PhD, K. Sommerville, MD, 2018, Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial, Published online January 24, 2018 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30136-3

CBD ואפילפסיה

CBD ואפילפסיה - עדויות מצטברות בתחומי האפילפסיה בגילאים מוקדמים סיבידי-cbd

השאר תגובה

Please enter your comment!
Please enter your name here