המערכת האנדוקנבינואידית
טור דה גראס, מסע בין קולטנים (רצפטורים)
המערכת האנדוקנבינואידית מאמר זה הוא סיקור מקיף של קולטני המערכת האנדוקנבינואידית בגוף האדם
מבט מבחוץ פנימה אל הגוף…
המערכת האנדוקנבינואידית תחום המחקר בקנאביס, הביא עם השנים לנישות שונות כאשר כל אחת שופכת אור על תחום העניין שבה.
מאז האיפיון הכימי הראשון שנעשה על ידי גאוני ומשולם ב-1964, של מולקולת טטרהידרוקנאבינול (THC),
נערכו מספר עצום של מחקרים על מנת להבין את האופן בו החומרים הפעילים (פיטוקנבינואידים) בצמח הקנאביס באים בתמורות עם גוף האדם.
הוכחה חותכת לקיום של רצפטורים (חלבונים המעוגנים בקרום התא ובעלי תפקידים ביולוגים מגוונים) הספציפיים לקנבינואידים נתגלתה ב-1988 על ידי דוואן ושות'.
המחקר שנערך על מוח של עכבר, הצליח לאפיין רצפטור מסויים כמעכב של אנזים ובעל השפעה של משכך כאב.
הטכנולוגיה המתקדמת בתחומי מדעי החיים איפשרה איפיון מדוייק של רצפטורים, כשמיפוי מדוייק הביא ב-1990 את מצודה ושות' להבנה כי מדובר ברצפטור יתום
(כלומר, רצפטור בעל מבנה דומה לרצפטורים מזוהים אך חוסר מידע ברקע של החומרים איתם הוא בא באינטראקציה), מצומד חלבון G
(רצפטורים מצומדי חלבון G הינם משפחה גדולה של רצפטורים המזהים איתותים חוץ תאיים, ו בכך מעבירים אותות אל תוך התא לביצוע פעולות שונות) שלימים נקרא גם רצפטור קנבינואידים 1 (CB1)
המערכת האנדוקנאבינואידית – למרות שכיום מאופיינים מספר גובר של רצפטורים קנבינואידים הנחקרים ביותר הינן משפחת CB1 ומשפחת רצפטורי קנבינואידים 2 (CB2).
משפחת CB1 נפוצה ביותר במוחם של יונקים אך נמצאת גם כן בריכוזים הרבה יותר נמוכים בתאים ורקמות פריפריאליות (היקפיות).
משפחת CB2 נפוצה יותר במערכת החיסון ומערכות יצירת דם.
בשנים האחרונות, גילויים חדשים סיפקו עדויות כי קיימת נוכחות של CB2 גם במוח, לבלב, כבד והעצם.
הבנה של המערכות הקיימות, הבאות באינטראקציה עם רקמות הגוף השונות, תאפשר לביצוע של מחקרים איכותיים יותר בתחום הפרמקולוגיה (חקר תרופות) בנושא זה, ויכולה להוביל לפיתוח טיפולים מתקדמים למחלות והפרעות שעדיין לא נמצא להן פתרון משמעותי. [1]
המערכת האנדוקנבינואידית
המערכת האנדוקנבינואידית – טור דה גראס – במאמר זה נבצע סיור מקיף באיברי גוף האדם השונים,
כאשר נבדוק בכל אחד ואחד מהם נוכחות של רצפטורים קנבינואידים וננסה להבין את התפקיד שהם לוקחים בכדי לספק מאזן בריאותי בגוף.
במהלך המאמר יוצגו הצעות של חוקרים לגבי הפעילויות השונות
בה המערכת האנדוקנבינואידית (ECS) משתתפת, אך יש לזכור כי תוצאות אלו הינן בגדר הצעה בלבד.
ככל שהמחקר מתקדם והכלים הטכנולוגיים משתפרים,
התמונה המגורענת שמתקבלת על נושאים בתחום מדעי החיים מתחדדת, וההבנה שלנו גוברת.
לכן, מידע המוצג במאמר זה הוא מהעדכניים בנושא, לזמן בו התוכן נכתב.
המערכת האנדוקנבינואידית מהחוץ אל הפנים – המערכת האנדוקנבינואידית במערכות חיצוניות
העור
המערכת האנדוקנבינואידית – מחקרים עדכניים מציעים כי ל-ECS העורית תפקוד מלא בהומאוסטאיזס של העור.
נמצא כי המערכת משתתפת בתהליכי גדילה של תאי העור (פרוליפרציה),
הישרדות והתמיינות. אפידרמיס הינה שכבת העור העליונה,
המורכבת בעיקרה מתאי קרטינוציטים (מהווים כ-90%).
נמצא כי בתאי עכברים ובני אדם, פיטוקנבינואידים וגם אגוניסטים סינטטיים
(כימיקל הנקשר לרצפטור וגורם לפעולה ביולוגית)
עיכבו פרוליפרציה של קרטינוציטים מושתלים, אך אלו היו בלתי תלויים ב-CB1 ו-CB2.
כשביצעו את הניסוי בעכברים עם רקמות קרטינוציטים סרטניות,
נצפה כי אל ההשפעות המעכבות של הקנבינואידים התלוותה באפופטוזיס (מוות תאי) התלוי ב-CB1 ו-CB2.
ראוי לציין שהאגוניסטים הסינטטיים לשני הרצפטורים היו מחוסרי השפעה בשינוי קצב הגדילה ברקמות השונות.
כמו כן, CB1 נמצא כמווסת של התמיינות תאים באפידרמיס.
נראה כי אננדאמיד (AEA – קנבינואיד המיוצר בגוף, להבדיל מהצמח),
המיוצר מקומית בתאים, גרם לעיכוב בהתמיינות של קרטינוציטים.
השפעה זאת נצפתה עקב אקטיבציה של CB1.
בשכבות העמוקות יותר של העור, אנטגוניסטים
(מעכבים פעולת רצפטור) ל-CB1 ביחידה הפילוסקוסית
(מבנה המורכב מהשיער, זקיק השערה, שריר השערה ובלוטת החלב),
נמצאו כגורמים לגדילת שיער בעכברים.
תאים המייצרים שומנים באיזור השערה, סבוציטים, נמצאו כמושפעי גדילה על ידי CB2.
מחקרים נוספים שנעשו בתחום הראו כי ל-ECS תפקידים הקשורים בשליטה על התפשטות גידולים,
תפקודי הגנה במחלות דלקתיות חמורות וכרוניות,
בעלי השפעות משכחות כאב ועוד תפקידים רבים הקשורים בניהול של מחלות ויציאה מהומאוסטאזיס של העור. [2]
מעיים
המערכת האנדוקנבינואידית – עדויות מוכיחות כי CB2 נפוץ גם במערכות עצבים במעיים של חולדות.
תרומתו העיקרית של הרצפטור במערכות המעיים הינה בתגובות חיסוניות,
שכן הפעלתו גורמת להפרשה מופחתת של ציטוקינים
(כימיקלים בעלי השפעה על פעולת מערכת החיסון)
מעודדי דלקת, בכך מפחיתים דלקתיות באיזורים אלו.
קיימות עדויות חזקות כי נוכחות של CB2 במעי עשויות
לקחת תפקיד בהגבלת ההיקף של אקטיבציית נוירונים
ובכך להגביל את הכאב במקרה של דלקות.
למרות כי הידע לגבי CB2 במעי יחסית דל, מתעוררות יותר ויותר עדויות כי הוא לוקח חלק בניהול של דלקות מעי.
בדומה ל-CB2, גם CB1 הראה נפוצות דומה במעי.
אקטיבציה שלו הראתה שינוי במספר פעולות במעי כמו הפרשה,
ריקון ותנועתו. במצבים של דלקות, ECS מספקת הגנה, כאשר הפעלה של CB1 תומכת בפעילות הגנה זאת.
בתוך הגוף – פעילות המערכת האנדוקנבינואידית במערכות פנימיות
מטאבוליזם הכבד
המערכת האנדוקנבינואידית – ככלל, הכבד בבוגרים מכיל אחוזים נמוכים מאוד של CB1 ו-CB2.
בכבד עוברי של עכברים קיימות עדויות ארעיות לנוכחות CB2, CB1 .
עם זאת, הכבד מייצר אנדוקנאבינואידים שכנראה מגיעים מאותם התאים.
מחקר נוסף שנערך בדגי זברה, הראה עדויות לכך כי אנדוקנבינואידים
ואיתות דרך קולטני המערכת האנדוקנבינואידית,
דרושים על מנת לבצע התפתחות של כבד תקין.
כמו כן, החוקרים הראו כי חומצת האמינו
(מאבני הבניין המרכיבות את החלבונים) מתיונין, הינה חשובה בתפקוד תקין של הכבד.
מעבר לכך, הם הראו כי מערכת האיתות האנדוקנבינואידית מווסתת
את המטאבוליזם של מתיונין דרך חלבוני Srebfs
(חלבונים הדרושים באופן עקיף ליצירת כולסטרול וחומצות שומן). [6]
לבלב
המערכת האנדוקנבינואידית – גם הלבלב נמצא כבעל תפקיד,
שכן מחקר שעסק בהשפעת ה-ECS על אזורי להנגראן
(אזורים בהם תאים האחריים על ייצור הורמונים) בלבלב על המטאבוליזם של גלוקוז.
האפליקציות לידע בתחום סיפקו לחוקרים צוהר לזיהוי של גורמי טיפול לתחלואות מורכבות כגון השמנה וסוכרת.
שימוש בגורמים יכול לעזור בהפחתת משקל הגוף,
הורדת כולסטרול ושיפור ההומאוסטאזיס של גלוקוז.
זאת מבוסס על יכולתם של האנדוקנבינואידים לווסת
הומאוסטאזיס אנגרטי על ידי אינטראקציה עם מטרות מרכזיות ופריפריאליות כולל הלבלב. [7]
מחקר נוסף סיכם כי רצפטורי הקנבינואידים מווסתים
איתותי קלציום והפרשת אינסולין בתאי בטא שבלבלב (תאים מייצרי אינסולין).
המחקר הצליח לזהות נוכחות של CB1 ו-CB2 באיזורי להנגראן שבלבלב,
כאשר CB1 מבוטא בעיקר בתאים שאינם בטא, ו-CB2 קיים גם בתאי בטא ואחרים.
דרך שימוש באנדוקנבינואיד 2-ארכדוניגליצרול (2-AG) דרך CB2 מווסת איתותי קלציום בתאי בטא וכתוצאה מכך,
הפרשת האינסולין קטנה. תופעה זאת עשויה להוות מטרה אפשרית עבור מניפולציה של האתר לצרכים פרמקולוגים. [8]
מבנה עצמות – המערכת האנדוקנבינואידית
מחקר שהתמקד באוסטאובלסטים (התאים שבונים את העצם) ואוסטאוקלאסטים
(תאים האחראיים לפירוק העצם וניהול משאבי סידן) מפיקים את האנדוקנבינואידים AEA ן-2-AG וכמו כן, מבטאים CB2.
רצפטור CB2 מבוטא באופן גבוה יחסית בהתפתחות התאים,
כאשר רצפטור CB1 מבוטא ברמה נמוכה יותר אך מבוטא באופן גבוה בטרמינלים של עצבים סימפטים שלדיים.
מחקר מסויים הראה כי פעילות של אגוניסט ל-CB2
גרם לפעילויות דיכוי של אוסטאוקלאסטים,
אמנם מחקר אחר טען לפעילות הפוכה, את התוצאות המנוגדות
ניתן להסביר על ידי שינוי בתנאי הניסוי או בספציפיות של האגוניסטים לרצפטורים השונים.
סיכום המחקרים הראה כי למרות שזוהתה נוכחותו של CB1
בעצבים השלדיים, תפקידו בוויסות גידלת העצם עדיין לא פוענח.
CB2, המבוטא בתאי העצם מראה פעילות אנאבוליט (בניית חומרים),
הכוללת מספר מנגנונים, ואלו נגזרים ממחקר הגנום האנושי.
מחקרים אלו מראים כי שינוי בגן המקודד לרצפטור זה מגביר את הסיכונים לדלדול העצם.
שרירים
המערכת האנדוקנבינואידית – מחקרים מצביעים כי ל-CB1 תפקוד בשרירים שלדיים (כלומר שרירים נשלטים).
הרצפטור עשוי להיות בפעילות יתר בשרירים בהשמנה עכב גדילה במספר האנדוקנבינואידים המצויים.
לעומת זאת, AEA, כשניתן במינון מספק מראה שיפור בצריכת הגלוקוז בשריר,
הפעלה של מולקולות מפתח באיתות אינסולין וביוגנזה (יצירה של מרכיבים ביולוגים) מיטוכונדריאלית
(מיטוכונדריה הינו אברון בתא האחראי על ייצור המטבעות האנרגיה של הגוף, ATP).
זאת כנראה כי AEA הינו אגוניסט ל-CB1 ובא באינטראקציה עם רצפטורים נוספים העשויים לשפעל השפעות מטאבוליות חיוביות.
מערכת הלב-ריאה
מחקר שבוצע בנפוצות הרצפטורים בריאות והרקמות הברונכיאליות,
מצא נוכחוית דומות של CB1 ו-CB2 בריאות,
כאשר עדות ל-CB1 ברמה קצת גבוהה יותר.
אין דיווח של רצפטורים אלו בדרכי הנשימה,
זאת על אף שנמצאו עדויות לחלבונים עבור רצפטורים אלו בתאים אפיתלים של דרכי הנשימה.
בהתחשב בכך שתאים אלו משתתפים בזיהוי של פתוגנים
(גורמי מחלה) וגיוס של תאים ממערכת החיסון במצבים דלקתיים,
למיטב ידיעת החוקרים, אין ביטוי של רצפטורי קנבינואידים בפיברובלאסטים (רקמות חיבור) בריאות.
האופן בו באים לידי ביטוי רצפטורי ה-ECS,
הם בעיקר דרך מערכת החיסון. מחקר שנעשה על רצפטורי CB1 בלב,
הראה כי מתן אגוניסט לאותו הרצפטור הפחית את התדירות והכוח של כיווצי השריר המבודדים.
שינוי ב-CB1 הביא לשינוי התדירות של הכיווץ וההרפיה והלחץ הדיאסטולי הסופי.
האפקט הכרונוטרופי (שינוי בקצב הלב) התבטא פחות בויטרו
(תנאי מעבדה) מאשר בויוו (באורגניזם חי),
כאשר האפקט המקסימלי נצפה בכמויות של מיקרוגרמים.
מערכות נוספות
המערכת האנדוקנבינואידית – מוקדי המחקר המרכזיים פעלו לפיענוח של רצפטורי CB1 ו-CB2 במערכת ה-ECS,
בתחומי האימונולוגיה (מערכת החיסון) והמוח,
ובחנו את ההשפעות והתמורות של אנדו ופיטוקנבינואידים
(שמקורם בצמח הקנאביס) בתחומי הפסיכולוגיה, זיכרון,
התמודדות אל מול מחלות ומודולציה של מצבים כרוניים ודלקות.
קווי מחקר פופולרים אלו מהווים את עיקר המאמץ האקדמאי בתחום הבנת ה-ECS,
ולכן העובדות מתעדכנות ביתר דחיפות.
מאמרי סיקור תקופתיים מספקים בכדי להבין את המעורבות הגדולה של המערכת בפעילות המוח ומערכת החיסון,
כאשר מניפולציות על ידי אגוניסטים או אנטגוניסטים לרצפטורי CB1 ו-CB2 עשויים להוות קו טיפול חדש למחלות ידועות.
דבר הנכון גם בתחום של הרבייה, או ספציפית במערכת הרבייה הגברית.
אחרי סיור נרחב זה, ניתן לראות שענפי המחקר השונים עוסקים בהבנה של ה-ECS,
רצפטורי הקנבינואידים, והאופן בו הם באים בתמורה יחד עם רקמות הגוף השונות.
מאז אותו גילוי של CB1 ועד הגילוי של רצפטורי קנבינואידים נוספים מעבר ל-CB2,
נעשתה התקדמות עצומה בכל הקשור לסימון מטרות פרמקולוגיות לטיפולים חדשניים ודרכי מתן תרופות שונה ומגוון,
ככל שמוסדות המחקר יעמיקו את ההבנה שלהם בתחומי ה-ECS,
כך נוכל לצפות לטיפולים כאלו אפילו בעתיד הקרוב.
המערכת האנדוקנבינואידית –
טור דה גרס
Reference:
- PACHER, BÁTKAI, KUNOS, 2006, The Endocannabinoid System as an Emerging Target of Pharmacotherapy, Pharmacol Rev. 2006 Sep; 58(3): 389–462.
- Bíró, Tóth, Haskó, Paus, Pacher, 2009, The endocannabinoid system of the skin in health and disease: novel perspectives and therapeutic opportunities ,Pharmacol Sci. 2009 Aug; 30(8): 411–420
- Wright, Duncan, Sharkey, 2008, Cannabinoid CB2 receptors in the gastrointestinal tract: a regulatory system in states of inflammation,Br J Pharmacol ; 153(2): 263–270.
- Massa, Storr, Lutz, 2005, The endocannabinoid system in the physiology and pathophysiology of the gastrointestinal tract, J Mol Med (Berl) ;83(12):944-54
- Mallat, Lotersztajn, 2008, Endocannabinoids and Liver Disease. I. Endocannabinoids and their receptors in the liver, American Physiological Society, Volume 294 Issue 1, Pages G9-G12.
- Liu, Alexa, Cortes, Schatzman-Bone, Kim, Mukhopadhyay, Cinar, Kunos, North, Goessling, 2016, Cannabinoid receptor signaling regulates liver development and metabolism, Development ;143(4): 609–622.
- Bermúdez-Silva, Suárez Pérez, Nadal, Rodríguez de Fonseca, 2008, The role of the pancreatic endocannabinoid system in glucose metabolism, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009 Feb;23(1):87-102
- Juan-Picó, Fuentes, Bermúdez-Silva, Javier Díaz-Molina, Ripoll, Rodríguez de Fonseca, Nadal, 2006, Cannabinoid receptors regulate Ca(2+) signals and insulin secretion in pancreatic beta-cell, Cell Calcium; 39(2):155-62.
- Bab, Zimmer,2008, Cannabinoid receptors and the regulation of bone mass, Br J Pharmacol; 153(2): 182–188.
- Heyman, Gamelin, Aucouturier, Di Marzo, 2012, The role of the endocannabinoid system in skeletal muscle and metabolic adaptations to exercise: potential implications for the treatment of obesity, Obes Rev ;13(12):1110-24
- Turcotte, Blanchet, Laviolette, Flamand, 2016, Impact of Cannabis, Cannabinoids, and Endocannabinoids in the Lungs, Front Pharmacol; 7: 317.
- Krylatov, Maslov, Ermakov, Lasukova, Barzakh, Crawford, Pertwee, 2007, Significance of cardiac cannabinoid receptors in regulation of cardiac rhythm, myocardial contractility, and electrophysiologic processes in heart, Izv Akad Nauk Ser Biol. 2007 Jan-Feb;(1):35-44.
- Cabral, Griffin-Thomas, 2009, Emerging Role of the CB2 Cannabinoid Receptor in Immune Regulation and Therapeutic Prospects, Expert Rev Mol Med; 11: e3.
- Glass, Dragunow, Faull, 1997, Cannabinoid receptors in the human brain: a detailed anatomical and quantitative autoradiographic study in the fetal, neonatal and adult human brain, Neuroscience; 77(2):299-318.
- Rossato, Pagano, Vettor, 2008, The cannabinoid system and male reproductive functions, J Neuroendocrinol;20 Suppl 1:90-3.
