המערכת האנדוקנבינואידית 25 שנים לגילוי המערכת האנדוקנבינואידית – סקירה היסטורית
הקדמה המערכת האנדוקנבינואידית
המערכת האנדוקנבינואידית – בעמים קדומים התייחסו לצמחים ופטריות המשנים את התודעה כ"מורים " או מדריכי דרך למפגש עם האלים, המערכת בגוף האדם המשרתת אותנו באמצעות צמח הקנאביס.
מה לימד צמח הקנאביס את המין האנושי ?
הרבה לפני המילה הכתובה, קנאביס התבלט באופן בולט במסורות השמאניות של תרבויות רבות, שמצאו שימושים בכמעט כל חלקי הצמח, הגבעול סיפק סיבים ליצירת חוטים ובדים; הזרעים, מקור עשיר לחלבון וחומצות שומן חיוניות, נאכלו כמזון; והשורשים וצמחי הפרחים השרף שימשו בתכשירים רפואיים וטקסים שונים.
מה אחראי לטווח הרחב של הסגולות הרפואיות של צמח הקנאביס?
המערכת האנדוקנבינואידית – מאמצים מדעיים מצביעים על המרכיבים הפסיכואקטיביים הגורמים לאופוריה קלה שאהובה על חובבי הקנאביס ומתועדת בספרות המערבית החל מהמאה ה -19, אולם החוקרים המשיכו להתמוגג מהטבע המורכב, הליפופילי (השומני) של הצמח, אשר נדרש לטכנולוגיה מתוחכמת על מנת לבצע בדיקה וניתוח מעמיק של אותן תכונות.
נקודת מפנה מרכזית למחקר הקנאביס המודרני הגיעה בשנת 1964, כאשר המדענים הישראלים רפאל מכלול ויחיאל גאוני בודדו וזיהו את הTHC כגורם הממסטל, המכלול גם הבהיר את המבנה הכימי של מספר מרכיבי קנאביס אחרים, כולל קנאבידיול (CBD), מולקולה מסקרנת ולא משכרת הטומנת בתוכה סגולות רפואיות רבות.
הצוות הישראלי כינה את התרכובות הבוטניות הייחודיות הללו "קנבינואידים", והדמה את הצמח ל-"אוצר פרמקולוגי, "הבאזז סביב THC, מלכת המחקר של ענף הרוקחות הקנאבינואידית, היה התנופה העיקרית עבור מדענים שביקשו להבין כיצד מריחואנה מעניקה את ההשפעות הפסיכו אקטיביות שלה.
מה קורה במוח שגורם לאנשים להרגיש מסטולים? או רעבים? או רגועים? או מעט פחות מכבידים מקשיי החיים?
מחקרים בבעלי חיים שהתמקדו ב- THC היוו בסיס לחקירת מנגנון הפעולה שלו ברמה המולקולרית, רבע מאה נוספת תעבור לפני שהקנאביס, הצמח, הוביל את החוקרים לאחת התגליות המדעיות הגדולות בכל הזמנים – למעשה, סדרה של תגליות – שחשפה את קיומה ופועלו הפנימי של מערכת רגולציה מגוננת על כל גוף, מופעל על ידי תרכובות קנבינואידים, הלא היא המערכת האנדוקניבואידית.
גילוי הרצפטור 1CB – המערכת האנדוקנבינואידית – 1988
המערכת האנדוקנבינואידית – הפריצה הגדולה הגיעה בשנת 1988, כאשר מדענים מבית הספר לרפואה באוניברסיטת סנט לואיס קבעו כי במוח של חולדה יש קולטנים – מולקולות חלבון ייעודיות המשובצות בקרומי התא – המופעלות על ידי THC.
בתחילה זוהתה על ידי פרופסור אללין הוולט וסטודנטה לתואר שני וויליאם דוויין, ושיבטו שנתיים לאחר מכן, את הקולטן הקנאבינואיד הזה, שכונה "CB1", שהתגלה כשופע בהרבה במוח היונקים ביחס לכל קולטן אחר המצורף לחלבון GPCR, בזמן ההוא הוכח שלכל בעלי החיים בחוט השדרה יש קולטני CB1.
כמעט מחצית מכל התרופות המאושרות על ידי ארה"ב מכוונות ל- GPCR, המרכיבות משפחת-על של למעלה מ- 800 קולטנים אנושיים שונים החולקים את אותו מבנה חלבון בסיסי, מאות חומצות אמינו נמתחות זו בזו בשרשרת מקומטת, וחוצה את קרום התא שבע פעמים.
קולטני CB1 מרוכזים במוח היונקים ובמערכת העצבים המרכזית, מחקר שנערך לאחר מכן הראה כי קולטני CB1 נוכחים גם הם במידה פחותה במעי, בעור ובאיברים פנימיים שונים, לכל בעלי החיים עם חוט שדרה (וחוזרים עוד יותר מוקדם לזרז הים הקדום) יש קולטני CB1.
איתות CB1 יתגלה כקריטי לוויסות תהליכים פיזיולוגיים רבים, כולל תגובת הלחץ של הגוף וכיצד אנו חווים כאב, לגילוי של קולטן CB1 השלכות עצומות על כמעט כל תחומי מדעי הרפואה, זה פתח את שערי המחקר על הביולוגיה הקנבינואידית המולדת שלנו.
מדוע יש לנו קולטנים המסוגלים להגיב לקנבינואידים צמחיים כמו THC?
מדענים הבינו שצריך להיות תרכובת אנדוגנית דמוית THC, הקנאביס הפנימי שלנו, כביכול, המסמל דרך הקולטנים האלה, החיפוש היה אחר ההדק הפנימי של CB1 אשר גורם להפעלה.
אנאנדאמיד – המערכת האנדוקנבינואידית – 1992
המערכת האנדוקנבינואידית – הזן N-arachidonoylethanolamine, הוא המעביר העצבי הקנאבינואידי האנדוגני הראשון שזוהה על ידי מדענים, נוירוטרנסמיטר הוא חומר כימי בו תאי עצב משתמשים בכדי להעביר אותות לנוירונים אחרים.
בשנת 1992, שלושה חוקרים מהאוניברסיטה העברית בירושלים – רפאל מולעם, וויליאם דוואן ולומיר האנוס – בודדה משדר נוירוטרנסמיטר רומן שנקשר עם קולטן CB1 ברקמת מוח של חזיר.
הם קראו לזה "אנאנדאמיד", מגיע מסנסקריט בגלל האושר, מילה המרמזת על השפעותיה המשנות את מצב הרוח באותה שפה, רמות גבוהות של אנאנדאמיד הן חיוניות ביותר לביוץ, ותנודות של רמות אנאנדמיד יכולות להשפיע על התפתחות העובר.
למרות שאנאנדאמיד ו- THC אינם חולקים מבנה מולקולרי דומה, הם מתנהגים באופן דומה כאשר הם נקשרים לקולטן CB1, כמו במפתח שמתאים למנעול. אנאנדאמיד, האנדוקנבינואיד, ו- THC, הפיטוקאנבינואיד, שתיהן מולקולות איתות (ליגנדים) שמפעילות CB1, ופותחות מפל שינויים בתוך תאים המווסתים מגוון מדהים של פונקציות פיזיולוגיות, כולל תיאבון, תנודות במצב הרוח, מטבוליזם גלוקוז, תפיסת כאב , אפילו פוריות.
לרמות גבוהות של אנאנדאמיד יש חשיבות מכרעת לתהליך הביוץ, ותנודות ברמות האנאנדאמיד במהלך מחזור ההיריון יכולות להשפיע על התפתחות העובר, תאים יוצרים אנאנדאמיד "על פי דרישה", בכל פעם שגופנו זקוק להישאר אפילו בזמן הפוגות מלחיצות.
מחקרים שלאחר מכן הראו כי פעילות גופנית מגבירה את רמות האנדאמיד על ידי קשירה ל- CB1, אנאנדאמיד מגן על עצבים ומאפשר נוירוגנזה, שהיא יצירת תאי מוח חדשים אצל יונקים בוגרים, כל חיה עם מערכת עצבים מייצרת אנאנדאמיד.
קולטן 2CB – המערכת האנדוקנבינואידית – 1993
המערכת האנדוקנבינואידית – מדענים זיהו סוג שני של קולטני קנאבינואידים – "CB2" – הנמצא בכל מערכת החיסון, מערכת העצבים ההיקפית, הרקמה המטבולית, ובאיברים פנימיים רבים.
תחילה דווח בגילוי ב- Nature (מגזין הביולוגיה המפורסם ביותר בעולם) בשנת 1993, גילוי זה שופך אור חדש כיצד האיתות על קנבינואידים מווסת את הדלקת ומדוע טיפול בקנאבינואידים יכול להוות טיפול מועיל לריבוי מחלות אוטואימוניות.
איתות קולטני CB2 מעורב בפעילויות הביולוגיות שהגוף נוקט על מנת להגן על עצמו מתסמונת מטבולית, נוירופתיה היקפית, עמידות לאינסולין, מחלות כבד ומצבים דלקתיים אחרים, כאשר THC נקשר ל- CB2, הוא לא מעורר את התגובה הפסיכואקטיבית שידוע כנלוות לצריכה של קנאביס מכיוון שקולטני CB2 אינם מרוכזים במוח.
קולטני CB2 נמצאים בכל תאי החיסון, כולל מיקרוגליה ואסטרוציטים, המווסתים את תפקוד החיסון במוח, אולם לרוב קולטני CB2 באים לידי ביטוי הרבה פחות מ- CB1 במערכת העצבים המרכזית.
אבל CB2 מווסת באופן משמעותי (בועט בהילוך גבוה) כתגובה לפגיעה מוחית או למצב של ניוון מוחי, כמו אלצהיימר או טרשת נפוצה. THC ממריץ את שני סוגי הקולטנים לקנבינואידים.
עם זאת, כאשר THC נקשר ל- CB2, הוא לא מפעיל את התגובה הפסיכואקטיבית שידוע כי קנאביס מכיוון שקולטני CB2 אינם מרוכזים במוח.
קשירת THC ל- CB1, הקולטן השופע במערכת העצבים המרכזית, גורמת לגבוהה. כתוצאה מכך, החוקרים שמו את כוונתם לריפוי ללא השיא על ידי פיתוח תרופות המגרה את הקולטן CB2, תוך עקיפת CB1.
אבל לאנאנדאמיד, האנדוקנאבינואיד הנקשר ל- CB1, יש למעשה מעט מאוד זיקה מחייבת ל- CB2 – מה שאומר שחייבת להיות תרכובת טבעית נוספת, למשל ליגנד אנדוגני, המיוצר על ידי הגוף שמפעיל את קולטני CB2.
גילוי החומר – AG-2 – 1995
המערכת האנדוקנבינואידית – נמצא ברקמות מעי כלב, 2-Arachidonoylglycerol – או 2-AG בקיצור – זוהה כאנדוקנבינואיד על ידי ד"ר משולם הישראלי וצוותו, וגם על ידי מדענים יפנים, בשנת 1995.
לעומת אנאנדמיד, 2-AG התגלה כיותר עוצמתי, נפוץ יותר וביטוי נרחב יותר בכל הגוף, רמות 2-AG במוח האנושי גבוהות פי 170 מאלו של אנאנדמיד, ו- 2-AG נקשר ביעילות לשני קולטני הקנאבינואידים, CB1 ו- CB2, רמות 2-AG במתח המוח לאחר פציעת ראש או אירוע מוחי.
אנאנדאמיד ו- 2-AG הם שניהם מעבירים עצביים ליפידים המסמנים בכל רחבי המוח והגוף לסייע בשמירה על הומאוסטזיס פנימי בתוך מטח של תשומות סביבתיות המשתנות ללא הרף.
בתור הליגנד האנדוגני העיקרי עבור CB1 ו- CB2 כאחד, 2-AG ממלא תפקיד מרכזי בוויסות תפקוד מערכת החיסון, הוא מקטין את הביטוי של ציטוקינים פרו-דלקתיים ומושכות בתאי חיסון יתר. רמות 2-AG במתח המוח לאחר פציעת ראש או אירוע מוחי.
כמו אנאנדמיד, 2-AG מעורב במודולציה של מגוון רחב של תהליכים נפשיים ופיזיולוגיים שהם דומים ומשלימים מבחינות רבות, ישנם הבדלים תפקודיים ספציפיים בין שני האנדוקנבינואידים.
אנאנדאמיד ו- 2-AG שניהם מגנים על התאים מפני נזק חמצוני, ושני התרכובות מסתגלות בתגובה לסטרס – אך בדרכים שונות, הם נוצרים ומופעלים על ידי אנזימים מטבוליים שונים.
אנזימים מטבוליים – FAAH והמערכת האנדוקנבינואידית – 1997
המערכת האנדוקנבינואידית – אנדוקאנבינואידים נולדים ונשברים על ידי אנזימים ביו-סינתטיים ומטבוליים שונים, בזכות אנזימים מטבוליים אלו, אנדוקאנבינואידים מיוצרים בעת הצורך ומשמידים אותם לאחר ששירתו את מטרתם.
אנאנדמיד מתפרק על ידי FAAH [חומצה שומנית אמיד הידרולאז], ואילו 2-AG מופעל בעיקר על ידי MAGL [מונואצילגליצרול ליפאז].
המבנה המולקולרי של FAAH התאפיין בבן קרייבט במכון המחקר סקריפס בשנת 1996, ובשנה שלאחר מכן מדענים איטלקים זיהו את MAGL כאנזים משפיל מפתח של 2-AG.
אנזימים מטבוליים מווסתים את פעילות האנדוקנבינואידים על ידי בקרת רמות אנאנדאמיד ו- 2-AG, מכיוון שאנממיד ו -2-AG מתדרדרים במהירות דיו, חסימת חילוף החומרים האנזימטי שלהם – על ידי עיכוב FAAH או MAGL – עלול להעלות את רמות האנדוקנאבינואידים ולהאריך את איתות הקולטנים לקנבינואידים, עם תועלת כתוצאה מכך.
וריאציות בגנים המקודדים ל- FAAH ו- MAGL קשורות לסגולות רפואיות שונות, יותר מדי משני האנזים יכולים לרוקן את הטון האנדוקנבינואידי, וכתוצאה מכך יש מה שיגדירו "חוקה חלשה".
השיבוט של FAAH ו- MAGL סימן עשור מאז התגלית הרגעית של הקולטן CB1, שבאמת הוביל את הכדור למונחים של מדע הקנבינואידים.
שני התתי-סוגים של קולטני הקנאבינואידים יחד עם אנאנדמיד, 2-AG, והאנזימים הביו-סינתטיים והדרדרטיביים שלהם, כללו את המרכיבים הבסיסיים במערכת האנדוקאנבינואידית הקאנונית או "הקלאסית", המווסתת את רוב התפקודים הביולוגיים.
המערכת האנדוקנבינואידית ממלאת תפקיד מרכזי בשמירה על סביבה בריאה ויציבה בגוף, למרות לחצים חיצוניים ומתחים, בשנים הבאות, מחקרים חדשים יעמיקו את ההבנה שלנו בהרכב איתות השומנים בכל מקום.
אפקט הפמליה – המערכת האנדוקנבינואידית – 1998
המערכת האנדוקנבינואידית – הופיע לראשונה במאמר מדעי ביולי 1998 מאת ש. בן-שבת וכמה עמיתים.
המאמר פורסם בכתב העת האירופי לפרמקולוגיה, והתמקד ב- 2-AG ו"נתיב חדש לוויסות מולקולרי של פעילות קנבינואידים אנדוגניים, המחברים של המאמר דיווחו כי הזיקה המחייבת של 2-AG ל- CB1 ו- CB2 הוגברה על ידי נוכחותם של תרכובות שומן אנדוגניות אחרות שלא היו, באופן מקפיד, חלק מהמסגרת הקנבינואידית הקנונית.
מאמר שלאחר מכן באותה שנה באותו כתב העת דן בהשפעות של תרכובות 'פמליה' על פעילות אנאנדאמיד ו- 2-arachidonoyl glycerol, כשם שאנדוקנבינואידים אינם פועלים בבידוד, גם הקנבינואידים אינם פועלים לבד.
ההשפעות של THC ו- CBD מושפעות מעשרות טרפנים ארומטיים, פלבנואידים וקנבינואידים קלים העשויים להופיע במטפח נתון. לאחר מכן הוחל ביטוי מדעי שנועד להתייחס לתחתית ההוליסטית והאינטראקטיבית של המערכת האנדוקנאבינואידית על האיפור הכימי המורכב של קנאביס צמחי מרפא.
כשם שאנדוקנבינואידים אינם פועלים בבידוד, גם צמח הקנבינואידים אינו שותל. ההשפעות של THC ו- CBD מושפעות מעשרות טרפנים ארומטיים, פלבנואידים וקנבינואידים קלים העשויים להופיע במטפח נתון.
לכל אחד מהתרכובות הללו יש תכונות רפואיות ספציפיות, אך בשילוב הם יוצרים אפקט פמליה או אנסמבל כך שההשפעה הטיפולית של הצמח כולו (פרח או שמן אתרי) גדולה מסכום המרכיבים המבודדים שלו.
הרעיון של אפקט פמליה עורר בסימן שאלה את ראשוניות הרפואה המונקולקולרית המועדפת על ידי חברות התרופות והרגולטורים הממשלתיים, היא גם הצביעה מעבר למערכת האנדוקנבינואידית הקנונית לסכימה רחבה יותר שהקיפה יותר מזוג רצפטורים, הליגנדים שלהם ואנזימים קשורים.
על ידי הדגשת יחסי הגומלין בין אנדוקנאבינואידים למולקולות איתות אחרות של שומנים, חלוצים בתחום המדע הקנאבינואידי המתפתח דחפו את המעטפה הרעיונית ופתחו את הדלת לתצוגות חדשות להבנת הביולוגיה האנושית והפיזיולוגיה והקשר ביניהם למערכת האנדוקניבואידית.
TRP ערוצי יונים – המערכת האנדוקנבינואידית – 1999
המערכת האנדוקנבינואידית – כבר שנים שמדענים פיתחו כלי מחקר כדי לחקור ולנסות היבטים שונים של המערכת האנדוקנבינואידית, על ידי מתן תרכובות "אנטגוניסטיות" סינתטיות כדי לחסום את הקולטן CB1, מדענים הבחינו כי חלק מההשפעות של אנאנדמיד לא כללו את קולטן זה.
בשנת 1999, צוות חוקרים אירופיים דיווח במגזין- Nature כי יכולתו של אנאנדאמיד, מרחיב כלי דם, להרפות את כלי הדם מתווכת על ידי האינטראקציה שלו עם הקולטן הוונילואידי "TRPV1".
מחקרים שנערכו לאחר מכן קבעו כי 2-AG פעיל גם בקולטן TRPV1, המסייע לוויסות טמפרטורת גוף הליבה ולהעלים כאבים כתוצאה מדלקת, לקנבינואידים אנדוגניים יש מגוון רחב יותר של יעדים מולקולריים מאשר רק לקולטני CB1 ו- CB2.
CBD גם נקשר ישירות ל- TRPV1 – אך לא כמו מפתח שמתאים למנעול, TRPV1 הוא בן למשפחה עתיקה וגדולה של תעלות יונים פוטנציאליות של קולטניים חולפים, הידועים גם כקולטני TRP ("טריפ"), המתפקדים כחיישנים סלולריים בתגובה לחום, אור, קול, כאב, לחץ פיזי ועוד.
מספר ערוצי TRP מווסתים על ידי אנדוקנבינואידים וקנבינואידים צמחיים, כולל CBD, CBDA, THC, THCA, THCV, CBG, CBC ו- CBN.
תכונותיהם של צמחי מרפא רבים מתווכים גם הם על ידי קולטני TRP. קפסאיצין (פלפל חריף) נקשר ל- TRPV1, שמן חרדל ותבלינים חריפים אחרים מפעילים את TRPA1 ו- TRPM8 מעביר את תחושת הקירור של מנטול ומנטה.
הגילוי שאנאנדאמיד חוסם את TRPM8 וממריץ את TRPV1 היה עדות ברורה לכך שקנבינואידים אנדוגניים הם בעלי מגוון רחב יותר של יעדים מולקולריים מאשר רק קולטני CB1 ו- CB2.
איתות – RETROGRADE – 2001
המערכת האנדוקנבינואידית – שלוש קבוצות של מדענים פרסמו מאמרים בשנת 2001 שהראו כי אנדוקאנבינואידים עוסקים בצורה ייחודית של תקשורת תוך תאית המכונה "איתות לאחור אחר כך" ואילו נוירוטרנסמיטרים אחרים בדרך כלל עוברים בכיוון אחד מתא האיתות על פני הסינפסה (המרווח בין התאים) לתא המקבל, אנאנדאמיד ו- 2-AG שניהם עוברים לכיוון השני – מתא הקבלה הפוסט-סינפטי לשולח הקדם-סינפטי.
זו הסיבה שאנדוקנבינואידים מכונים "שליחים רטרוגרדיים" הם ממלאים תפקיד מפתח בניהול כמה מהר (או איטי) נוירוטרנסמיטרים אחרים נורים' בדיוק כמו שמערכת החיסון מגינה מפני וירוסים ופתוגנים אחרים, כך המערכת האנדוקנבינואידית מגינה על המוח מפני גירוי יתר, דלקת וטראומה, עירור רב מדי יכול להזיק לתא או להרוס אותו.
בתגובה לזינוק של גלוטמט, הנוירוטרנסמיטר המעורר העיקרי של המוח, התא הקולט הפוסט-סינפטי משחרר אנדוקנבינואידים, הנעים לאחור על פני השסע הסינפטי כדי להיקשר עם קולטן קנבינואידים על התא השולח שיוצר את הגלוטמט, הקולטן CB1 אומר לתא הקדם סינפטי להוריד את נפח הגלוטמט.
איתות רטרוגרדיוני בקליפת המוח הקדם-פרונטאלית, האמיגדלה וההיפותלמוס מקלים על גירוי יתר של "ציר HPA", השולט בתגובת הלחץ.
אנדוקנבינואידים יכולים גם "להתנתק" (לקדם עירור) על ידי דיכוי פעילות סינפטית הכוללת GABA, מעביר עצבי מעכב מרכזי. בעיקרו של דבר, המנגנון הרטרוגרפי מתפקד כעל לולאת משוב דינאמית דו כיוונית, שמכוונת את ההעברה הסינפטית על ידי הפעלת הבלמים על פעילות פיזיולוגית מוגזמת.
בדיוק כמו שמערכת החיסון מגינה מפני וירוסים ופתוגנים אחרים, האנדוקנבינואידים, כמו מסרים בדרגה אחרונה, מגנים על המוח מפני גירוי יתר, דלקת וטראומה.
לפני שנת 2001, הבינו איתות רטרוגרפי שמתרחש רק במהלך ההתפתחות העוברית של המוח ומערכת העצבים המרכזית, החוקרים למדו מאז כי אנדוקנאבינואידים מווסתים נוירוגנזה עוברית ובוגרת (יצירת נוירונים חדשים במוח), כמו גם נדידת תאי גזע.
ליקוי באנדוקאנאבינואידים קליניים – 2004
המערכת האנדוקנבינואידית – הגילוי של הבעיות הבריאותיות שעלולות להגרם ממחסור בחומרים קניבואידים "לתדלק" את המערכת האנדוקניבואידית
נחקר לעומק לראשונה על ידיד"ר איתן רוסו, נוירולוג ומדען קנבינואיד, הציג את המושג "מחסור אנדוקנבינואידי קליני" בשנת 2004, הוא שיער כי פגיעה בתפקוד האנדוקנבינואידי היא בבסיס מספר פתולוגיות.
רוסו הזכיר במפורש ארבע מחלות – מיגרנות, מעי רגיז, פיברומיאלגיה ודיכאון קליני – שלעתים קרובות מופיעים כאשכול תסמינים נלווה של חולים עם מחסור בקנבינואידים.
מחקרים עוקבים היו מעניקים אמינות לתזה של רוסו על ידי קישור חסרים אנדוקנאבינואידים לתנאים שונים, כולל אפילפסיה, PTSD, אוטיזם, אלכוהוליזם, ויתר מחלות עצביות.
טיפולי קנאביס ושיטות ריפוי הוליסטיות אחרות המשפרות את איתות הקולטנים לקנבינואידים עשויים להוות אסטרטגיות טיפול ברות קיימא עבור הפרעות מחסור באנדוקנבינואידים.
מספר גורמים תורמים לתפקוד לקוי של אנדוקנבינואידים
חלקם גנטיים: מדענים זיהו פולימורפיזמים או מוטציות ברצפי חומצות אמינו המקודדות את קולטני הקנבינואידים ואת האנזימים המטבוליים המווסתים את רמות האנדוקנבינואידים, עדויות משכנעות מראות כי וריאנטים גנטיים ספציפיים עשויים במקרים מסוימים להכתיב תוצאות בריאותיות, או סביר יותר, להניח נטייה למחלות מסוימות.
תשומות אפיגנטיות: תזונה לקויה, חוסר פעילות גופנית, שינה מחורבנת, שימוש בסמים, גזענות, עוני – הן גם בעלות חשיבות עליונה, ובמובנים מסוימים תוצאתית יותר מבחינת טיפוח לחץ כרוני.
גורם סיכון משמעותי למחלות רבות, לחץ כרוני מדלדל את הטונוס האנדוקנבינואידים, מה שמוביל לדלקת, יתר לחץ דם, עלייה ברמות הקורטיזול, חוסר איזון בהורמונים, סוכר בדם מוגבר, ליקוי קוגניטיבי, ורגישות מוגברת למחלות.
הגיוני כי טיפולי קנאביס ואופני ריפוי הוליסטיים אחרים המשפרים את איתות קולטן הקנבינואידים עשויים להיות אסטרטגיות טיפול קיימא להפרעות קליניות של מחסור באנדוקנבינואידים.
PPARS קולטנים גרעיניים – המערכת האנדוקנבינואידית – 2005
המערכת האנדוקנבינואידית – החוקרים המשיכו לגלות פעולות טיפוליות של אנדוקנאבינואידים וצמח קנבינואידים שאינם מתווכים על ידי CB1 או CB2.
מאמר במגזין המפורסם LIFE משנת 2005, למשל, דיווח לראשונה כי תרכובות קנבינואידים נקשרות ל "PPAR-gamma", קולטן הממוקם על פני גרעין התא.
PPAR-gamma הוא חלק ממשפחה של קולטנים המופעלים על ידי פרוקסיזום-מפזר המופעל על ידי ליפידים, המווסתים את ביטוי הגנים, חילוף החומרים בשומנים ואחסון אנרגיה, Anandamide ו- 2-AG מפעילים שניהם PPAR-gamma כך גם CBD.
בדיקות פרה-קליניות מצביעות על כך שהפעלת PPAR-gamma מפחיתה את פלאק העמילואיד-בטא במוח (קשור לדמנציה); מונע עמידות לאינסולין וסיבוכים אחרים בסוכרת; והוא מעורב בהשפעות אנטיטומורליות של קנבינואידים.
אבל איך אנאנדמיד ו -2-AG – או CBD, לצורך העניין – נכנסים לתא? כיצד מסוגלים התרכובות השומניות הללו לנווט בפנים המימיות של התא? כיצד הם מוצאים את דרכם אל הגרעין, שם הם מפעילים קולטני PPAR, הנצמדים לקטעי "מקדם" דנ"א היוזמים או מונעים תעתיק של גנים ספציפיים?
על כל אלה נענה בהמשך.
חלבונים לקישור חומצות שומן – 2009
המערכת האנדוקנבינואידית – חוקרים מאוניברסיטת סטוני ברוק בניו יורק עשו צעדים אדירים בפתיחת חידת הניידות האנדוקנבינואידית בשנת 2009 כאשר הם זיהו חלבון מחייב חומצות שומן (FABP) המעביר אנאנדמיד דרך המערכת האקולוגית הפנימית והמידית של התא.
מולקולות הובלה אלה גם מעבירות 2-AG ותרכובות ליפידים אחרות אל מעבר גדול בתוך התא, לאחר שיסיימו את האותות באמצעות קולטן קנבינואידים, אננדמיד או 2-AG מצמידים עצמם למוביל FABP, מחליקים דרך שכבת השומנים של קרום התא, ומפליגים בתוך ארכיפלג של אברונים.
חלבונים המחייבים חומצה שומנית יכולים לכוון אנדוקנבינואידים אל הגרעין להפעלת PPAR או למיקומים אחרים בתוך התא, כאשר אנאנדמיד ו- 2-AG מנוטרלים בסופו של דבר ומתפרקים למטבוליטים.
מדענים מאוניברסיטת סטוני ברוק גילו לאחר מכן שאותן FABP יכולות לתפקד כמולקולות נשאיות ל- CBD ו- THC, שגם אינן מתערבבות היטב במים. כשהם קופצים על רכב הובלת שומנים זה, צמחים קנבינואידים מעקרים את עמיתיהם האנדוגניים ומעכבים את מסעם התוך תאיים.
כתוצאה מכך, אנאנדמיד ו- 2-AG תלויים סביב פני התא זמן רב מהרגיל, מה שמאריך את איתות הקולטן לקנבינואידים.
למעשה, CBD ו- THC מעכבים את הקליטה מחדש ודוחים את השבתת אנאנדמיד ו- 2-AG, זו עשויה להיות אחת הדרכים בהן CBD, במיוחד, משפר את הטון האנדוקנבינואיד מבלי להיקשר ישירות ל- CB1 או CB2.
מיטוכונדריה – המערכת האנדוקנבינואידית – 2012
המערכת האנדוקנבינואידית – בשנת 2012, מדענים צרפתים דיווחו על גילוי של קולטני CB1 על קרומי המיטוכונדריה, האברון המייצר אנרגיה בתוך התאים.
תגלית זו שופכת אור חדש על תפקידה של מערכת האנדוקנבינואידים בוויסות הפעילות המיטוכונדריה, הקריטית לתפקוד התאים. מסלולים ביולוגיים מרכזיים הכוללים מיטוכונדריה – כולל הומאוסטזיס אנרגיה, שחרור נוירוטרנסמיטרים ומתח חמצוני – מווסתים על ידי אנדוקנבינואידים וקנבינואידים צמחיים.
תהליכים נוירו-דלקתיים התורמים להתקדמות הזדקנות מוחית תקינה ולפתוגנזה של מחלות ניווניות מדוכאים על ידי קנבינואידים, מתח חמצוני הוא תוצר לוואי טבעי של פעילות המיטוכונדריה, אך רמות גבוהות של לחץ חמצוני הן סימן לכך שמשהו אינו מקוטר בתא.
על ידי נטרול יעילות של לחץ חמצוני והפחתת נזקי הרדיקלים החופשיים, הקנבינואידים מעניקים מגוון רחב של יתרונות טיפוליים – החל מהאטת תהליך ההזדקנות ועד להפחתת הסיכון לנזק ב- DNA הקשור לסרטן.
כפי שפורסם בעסקאות פילוסופיות של החברה המלכותית (לונדון): "קנבינואידים כווסתים לפעילות המיטוכונדריה … מגנים על נוירונים ברמה המולקולרית … תהליכים נוירו-דלקתיים התורמים להתקדמות הזדקנות מוחית תקינה ולפתוגנזה של מחלות ניווניות מדוכאים על ידי קנבינואידים, דבר המצביע על כך שהם עשויים להשפיע גם על תהליך ההזדקנות ברמת המערכת. "
על ידי קשירה ישירה לקולטני CB1 על הממברנה המיטוכונדרית, THC מחייג לפעילות המיטוכונדריה ועודף חמצוני, CBD מקיים אינטראקציה עם קבוצה אחרת של קולטנים מיטוכונדריאליים, כולל מחליף נתרן-סידן (NCX), הפותח וסוגר תעלת יונים המאפשרת זרימה של אטומי סידן טעונים באנרגיה חשמלית.
ויסות רמות הסידן בתוך המיטוכונדריה הוא אחד המנגנונים לפיהם אנדוקנבינואידים ו- CBD מגנים על נוירונים ושומרים על הומאוסטזיס תא.
MAGL, האנזים העיקרי המפרק את 2-AG, מוצב בנוחות על ידי המיטוכונדריון, בעוד ש- FAAH מטבוליזם של אנאנדמיד כאשר מולקולת האושר יורדת מאברון אחר, הרטיקולום האנדופלזמי – התחנה האחרונה בסיבוב הכוח המונע על ידי FABP דרך החלל התוך-תאי.
אנדוקנבינואידום – המערכת האנדוקנבינואידית – 2013
המערכת האנדוקנבינואידית – עשרים וחמש שנים לאחר גילוי הקולטן CB1, מערכת האנדוקנבינואידים הקנונית כמסגרת רעיונית התערערה על ידי סדרה של גילויים חדשים.
לכל הפחות נראה היה כי יש צורך בהגדרה מרחיבה יותר של "קולטן קנבינואידים", הגדרה המכירה בשלוש קבוצות הקולטן העיקריות הנקשרות לאננדמיד ו- 2-AG: קולטני TRP וערוצי יונים רגישים ליגנד אחרים, קולטנים גרעיניים מסוג PPAR, כמה קולטנים צמודים לחלבון G בנוסף ל- CB1 ו- CB2.
עשבי תיבול ותבלינים שונים, לא רק קנאביס, מכילים תרכובות הנקשרות ל- CB1 ו / או CB2. THC, CBD וקנבינואידים צמחיים אחרים עוסקים גם הם בצימוד מופקר עם שותפים מרובים לקולטנים.
יתרה מכך, עשבי תיבול ותבלינים שונים, ולא רק קנאביס, מכילים תרכובות הנקשרות ל- CB1 ו / או CB2, מעבר לטיפולי צמחים, השפעות מועילות של אמצעי ריפוי הוליסטיים אחרים (צום, פעילות גופנית, אוסטאופתיה, דיקור סיני) מתווכים גם הם על ידי קולטני הקנבינואידים המוכרים ביותר.
בהתאם לכך, מדענים החלו לחשוב במונחים של "מערכת אנדוקנבינואיד מוגדלת", כזו הכוללת רפסודה של שומנים שמקורם בחומצות שומן בנוסף לאננדמיד ו- 2-AG.
תרכובות דמויי אנדוקנבינואידים אלו הופיעו כמולקולות איתות חשובות בפני עצמן, וחלקן עוברות חילוף חומרים גם על ידי FAAH, האנזים המפרק את אנאנדמיד.
בשנת 2013 הציג וינצ'נצו די מרזו, מדען קנבינואיד מוביל, את הרעיון של "אנדוקנבינואידום", מערכת יתר מורכבת שמקיפה את ה"ליפידום "המולד שלנו, כמו גם את מיקרוביום המעיים שלנו, איתות אנדוקנבינואידים מקל על מעבר בין פלורת המעיים למוח, תהליך שהוכר יותר ויותר כבסיס לבריאות האדם.
לסיכום המערכת האנדוקנבינואידית
המערכת האנדוקנבינואידית – היסטוריה של המערכת האנדוקנבינואידית, מערכת פיזיולוגית בעלת חשיבות עצומה, נקראת על שם הצמח שהפנה את הדרך לגילויו.
"לא היינו יכולים להגיע לשם אם לא היינו מסתכלים על הצמח," הצהיר פרופ משולם, כל מה שמדענים יודעים על המערכת האנדוקנבינואידית התאפשר על ידי המורה לצמחים.
תמונה בשנות התשעים, מה שמכונה "עשור המוח", הוקמו המרכיבים הבסיסיים במערכת האנדוקנאבינואדית הקנונית.
מאז, למדנו הרבה יותר על המערכת האנדוקנבינואידית ועל האינטראקציות שלה עם מולקולות רבות אחרות של איתות ליפידים ורשתות קולטן מעבר ל- CB1 ו- CB2.
למדנו שכאשר המערכת האנדוקנבינואידית לא מצליחה לתפקד כראוי, קנבינואידים צמחיים יכולים להרים את הרפיון ולספק הקלה, אנו מכירים בכך שקנאביס הוא חומר טיפולי רב-תכליתי כל כך מכיוון שהוא פועל באמצעות קולטני קנבינואידים ודרכים אחרות הקיימות ברחבי המוח והגוף.
קנאביס התגלה כמין בוטני מובהק לפני כמעט 30 מיליון שנה, אך המערכת האנדוקנבינואידית הייתה ארוכה הרבה יותר משמו הבוטני.
בדיעבד נראה כי ההבנה המדעית של המערכת האנדוקנבינואידית התגלגלה לאחור לאורך זמן, החוקרים התמקדו בתחילה בצמח, שהתפתח הרבה יותר מאוחר מאשר המערכת האנדוקנבינואידית ושלושת המרכיבים של מערכת האנדוקנבינואידים הקאנוניים – קולטנים, אנדוקנבינואידים ואנזימים – התגלו בסדר הפוך מאיך שהם התפתחו בפועל על התאים.
מדענים ראשונים בחנו את המרכיבים הכימיים של הקנאביס. הצמח הוביל את החוקרים לקולטן הקנאבינואיד CB1, שתוארך לאב הקדמון האקורדי של כל בעלי החוליות יותר מ -500 מיליון שנה לפני שהקנאביס פרח על פני כדור הארץ.
הידע של קולטן CB1, בתורו, סלל את הדרך לגילוי מדעי של שני הקנבינואידים האנדוגניים העיקריים, אנאנדמיד ו- 2-AG.
תרכובות אלה היו קיימות בהידרה ובבעלי חיים פרימיטיביים אחרים (ללא קולטני קנבינואידים) שקדמו לחוליות. זה מצביע על כך שאנדוקנבינואידים התפתחו מוקדם יותר מאשר קולטני הקנבינואידים.
הביולוג האבולוציוני מוריס אלפיק מציע כי המרכיב השלישי והעתיק ביותר במערכת האנדוקנבינואידית הקנונית – והאחרון שהתגלה על ידי מדענים – הם האנזימים המטבוליזם של אנאנדמיד ו- 2-AG.
יכולתם של תאים לסנתז ולפרק אנדוקאנבינואידים מתחקה מיליארד שנה אחורה לאנזים קדמוני באחת מצורות החיים הקדומות ביותר בכדור הארץ, האב הקדמון השכיח של בעלי חיים וצמחים, זה מה שלמדנו מצמח הקנאביס על המערכת האנדוקניבואידית.
מקורות
– http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2848184/
– http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23108540/
– http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23108550/
– http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23623250/
– http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22388959/
– http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19307565/
– http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30426073/
– http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1470919/
– http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16005906/
– http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15159679/
– http://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11279497/
