המדריך לקולטני קנבינואידים בגוף האדם – המדריך להבנת הקולטנים הקנבינואידים בגוף

המדריך לקולטני קנבינואידים – צמח הקנאביס sativa, הידוע יותר בשם מריחואנה, נמצא כבר זמן רב בשימוש למטרות רפואיות. לאורך ההיסטוריה האנושית. את הרשומה הראשונה בארכיון לההיסטוריה האנושית עם קנאביס, ניתן לייחס חזרה לסין העתיקה לפני 5000 שנה, שבו תמציות של הצמח שימשו להקלה על התכווצויות וכאבים. תיעוד נרחב לשימושים הרפואיים של קנאביס כוללים אנטי-נוסיצפציה, נוגדת דלקת, נוגדת פרכוסים, כמו גם לשימוש פנאי, אשר הגביל במידה רבה את היישום הרפואי של קנאביס רפואי.

קנבינואידים

הגילוי של החומרים הקנבינואידים הוביל למגוון רחב של קנבינואידים סינתטיים עם מבנים דומים או שונים לחומרים הפעילים בצמח הקנאביס, אשר לבסוף הוביל לזיהוי ושיבוט מוצלח של קולטן הקנבינואידים CB1' זמן לא רב לאחר מכן, עוד קולטן קנבינואידים (CB2) זוהה ושובט בהצלחה' הקולטן CB3 התגלה לראשונה בשנת 1999 ועימו CB4 וCB5  שעדיין מתרחש ויכוח בקהילה המדעית בנוגע סיווגם.

הקולטנים הקניבואידים בגופנו הם בעצם חומרים אנדוקנבינואידים שהם הקנבינואידים אנדוגניים אשר מיוצרים בגוף האדם ובעלי חיים, ומהווים חלק בלתי נפרד מהמערכת האנדוקנבינואידית. האנדוקנבינואיד העיקרי בגוף האדם נקרא Anandamide, והוא משפיע על מגוון תפקודים במערכת העצבים המרכזית וההיקפית. משמעות המילה אנדו היא בתוך ולכן המילה אנדוקניבואידי מתייחסת לחומר מתוך גופנו.

רקע היסטורי המדריך לקולטני קנבינואידים

המדריך לקולטני קנבינואידים – ההיסטוריה של הקולטנים הקניבואידים  וקולטנים בכלל והכרתם על ידי המדע התחילו לבצבץ בשלהי המאה ה-19, בזמן שמדענים החלו לערוך ניסויים על אודות ההשפעות של אדרנלין על הגוף. החוקרים גילו כי חומר זה גורם לעלייה בקצב הלב ובלחץ הדם ולהאטה של פעילות האישונים.

מאחר והחוקרים חשדו כי האדרנלין עובר דרך מערכת העצבים שבגוף, הם החלו לשתק את מערכת העצבים של חיות מעבדה.
למרות השיתוק של מערכת העצבים, פעילותו של האדרנלין בגוף החיות המשיכה. מסקנתם של החוקרים הייתה שהתאים חייבים להכיל סוג מסוים של קולטנים המאפשרים להם לחוש בחומרים כימיים כמו: הורמונים, רעלים ותרופות בסביבתם. אולם, כאשר החוקרים החלו לחפש אחר קולטנים אלו, הם נתקלו בחומה בצורה.

הם רצו להבין כיצד נראים קולטנים אלו וכיצד הם מעבירים את האותות לתא. אדרנלין הוזרק אל מחוץ לתא והדבר הוביל למטבוליזם שלו שניתן היה למדידה בתוך התא. לכל תא יש דופן: קרומית של מולקולות שומן המפרידה אותו מהסביבה שלו. הקולטנים נותרו בלתי מפוענחים במשך עשרות בשנים. למרות זאת, מדענים הצליחו לפתח תרופות המשפיעות באופן מוגדר על קולטנים אלו.

בשנות הארבעים של המאה הקודמת, המדען האמריקאי Raymond Ahlquist בחן כיצד איברים שונים מגיבים לשלל חומרים דמויי-אדרנלין. המחקר שלו הוביל אותו למסקנה כי חייבים להיות שני סוגים של קולטנים לאדרנלין: סוג אחד הגורם לתאי השריר שבכלי הדם להתכווץ, וסוג שני האחראי בעיקר לעירור הלב.
הוא קרא לשני הקולטנים בשמות אלפא וביתא, זמן קצר לאחר מכן, מדענים פיתחו את חוסמי הביתא הראשונים, המהווים היום חלק מהתרופות היעילות ביותר למחלות לב.

מדענים גילו את הקולטן אופיום של המוח בשנת 1973

המדריך לקולטני קנבינואידים – מאז חקיקת חוק מס המריחואנה משנת 1937 בארצות הברית, אשר אסר למעשה את השימוש והמכירה של קנאביס, אשר הוחלף מאוחר יותר עם חוק החומרים שבשליטה בשנת 1970, היה תהליך איטי בגילוי האופן שבו הקנאביס מקיים אינטראקציה עם גופנו.

מדענים גילו את הקולטן אופיום של המוח בשנת 1973, אבל זה לא היה עד 1988 במחקר במימון הממשלה בבית הספר לרפואה באוניברסיטת סנט לואיס שהמדענים אללין הוולט וויליאם דוויין מצאו כי במוח של יונקים יש אתרי קולטן המגיבים לתרכובות הנמצאות בצמח הקנאביס. קולטנים אלה, הנקראים קולטני קנבינואידים, התגלו כסוג השכיח ביותר של קולטנים נוירוטרנסמיטריים במוח.

DNA

בשנת 1990, הוכרז כי צוות בראשות ליסה Matsuda מהמכון הלאומי לבריאות הנפש בארצות הברית, מיפה את רצף ה- DNA המקודד קולטנים קנבינואידים במוח. גם מצודה הצליח לשכפל את הקולטן הזה. המחקר פתח דלתות והוביל להבנה כי THC עובד על ידי הפעלת קולטני קנבינואידים במוח ולבדו לא מייצר שום השפעה בגופנו. כך התגלה הקולטן שהיום נקרא CB1.

קניבואיד שני בשם CB2 זוהה גם בשלב זה, אשר נמצא נוכח בכל מערכת החיסון ומערכת העצבים ההיקפית. גילוי של קולטנים אלה הביא לחשיפת נוירוטרנסמיטורים טבעיים הנקראים אנדוקנבינואידים. בשנת 1992, באוניברסיטה העברית בירושלים, גילו ד"ר לומיר חנוס יחד עם החוקר האמריקני ד"ר וויליאם דוויין את האננדמיד האנדוקנבינואידי.
באותו צוות מאוחר יותר גילו השני endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol השני (2-AG) ו המשיך לחשוף את endocannabinoids פחות ידוע; homo-gamma-ethleolamide, docosatetraenoul ethanolamide (DEA), ו noladin אתר (2-AGE). כולל N-Arachidonoyldopamin (NADA), ישנם מעל קומץ של אנדוקנבינואידים שזוהו, יחד עם קומץ נוסף של קולטני חלבון מצמידים G עם אינטראקציה עם אנדוקנבינואידים אלה.

קולטנים קניבואידים הם חלבונים המשמשים כקולטנים הנמצאים ב7 מיקומים שונים על פני רוב התאים בגוף המדריך לקולטני קנבינואידים

המדריך לקולטני קנבינואידים – קולטנים קניבואידים הם חלבונים המשמשים כקולטנים הנמצאים ב7 מיקומים שונים על פני רוב התאים בגוף, עם תחום חשוף לתא השכן. עד כה, התגלו שלושה קולטנים קניבואידם : CB1 CB2 וCB3.

בכתבה הזאת נדגיש את המידע שיעזור לנו להבין את התפקיד והמהות של הקולטנים הקניבואידים בגוף, תוך כדאי הבנתם מהרמה הביולוגית, להיכן הם נמצאים בגוף

החומרים הקניבואידים שנקשרים אליהם, פעילותם, האפקטים שהם יוצרים בגוף ומה קורה כאשר הם חסרים מסביבת התא. אנו נסקור את הביולוגיה והתפקיד של הקולטנים הקניבואידים על פי מידע שנאסף ממחקרים מדעיים ופרסומים במגזינים החשובים ביותר בחקר הביולוגיה והרפואה.

*עובדה מעניינת – כל קולטני הדופמין הם קולטנים מצומדים לחלבון G.

המערכת האנדוקניבואידית המדריך לקולטני קנבינואידים

המדריך לקולטני קנבינואידים – המערכת האנדוקנבינואידית היא מערכת להעברת אותות שקיימת בגופם של רוב היונקים. המערכת  האנדוקניבואידית מורכבת מקבוצה של קולטנים (רצפטורים) שנמצאים בעיקר במערכת העצבים (המרכזית וההיקפית). הגוף מפריש באופן טבעי קנבינואידים אשר נקלטים בקולטנים אלו ומעבירים מסרים עצביים שאחראים למגוון תפקודים בגוף.

הקנבינואידים שמיוצרים באופן טבעי במוח מכונים אנדו-קנבינואידים או במילים אחרות קניבואידים המיוצרים על ידי גופנו. המערכת האנדוקנבינואידית אשר אופיינה ונחקרה תחילה על ידי פרופ' רפאל משולם, הפכה במהרה לשטח חדש בביוכימיה ובחקר המוח.

המערכת האנדוקנבינואידית נחקרה רבות, ומחקרים אלו חשפו את מעורבותם של הקנבינואידים כמתווכים עצביים כחלק ממגוון רחב של תהליכים פיזיולוגים ופתולוגים ביניהם: הולכה עצבית, נוירוגנזה, בקרת משק האינסולין, בקרת המערכת החיסונית, למידה מוטורית, תיאבון, תחושת כאב, מצב הרוח והזיכרון.

הביולוגיה של קולטנים קניבואידים המדריך לקולטני קנבינואידים

המדריך לקולטני קנבינואידים – הקולטנים הקניבואידים שייכים באפיונם הביולוגי לקבוצת "קולטנים מצומדים לחלבון G", שהם קולטנים השייכים למשפחת החלבונים טרנסממברנליים [חלבונים החוצים את הממברנה(קרום העוטף את מבנה התא) הביולוגית לרוחבה ומיוצבים על ידי אינטראקציות עם שתי שכבות הממברנה], החוצים את הממברנה שבע פעמים ומופעלים על ידי מולקולות מחוץ לתא.

הפעלתם גורמת לשרשרת תגובות כימיות בתוך התא הקרויות מסלול מעבר אותות, שהשלב הראשון בו הוא הפעלה של מתגים מולקולאריים מסוג חלבוני G (ועל כן הם נקראים "קולטנים המוצמדים לחלבוני G"). קולטנים המוצמדים לחלבון G נמצאים בתאים אאוקריוטים, הכוללים שמרים, צמחים ובעלי חיים וכן בפרוקריוטים. הליגנדים הנקשרים לקולטנים ומפעילים אותם מאפשרים חישה של אור, ריחות, פרומונים, הורמונים, נוירוטרנסמיטרים וכו'.

הליגנדים יכולים להיות שונים בגודלם – ממולקולות קטנות מאוד ועד פוליפפטידים גדולים. קולטנים המוצמדים לחלבון G הם מטרה של תרופות מודרניות רבות בשל מעורבותם במחלות רבות.

כאשר קולטנים מסוג זה מפעילים תעלות יונים, הם מכונים גם קולטנים מטאבוטרופיים. זאת בניגוד לקולטנים יונוטרופיים, שהם תעלות יונים המופעלות ישירות על ידי ליגנדים. שתיים מהקבוצות הנחקרות ביותר של מסלולים המופעלים על ידי קולטנים מצומדים לחלבון G הם מסלול העברת האותות דרך cAMP, בו מפעיל חלבון G את האנזים אדנילאט ציקלאז (ומסלול מקביל בו חלבון G אחר מעכב אנזים זה), ומסלול העברת האותות של פוספטידילאינוזיטול (Phosphatidylinositol), בו חלבון G מפעיל את האנזים פוספוליפאז C בטא.

המדריך לקולטני קנבינואידים – המדע שמאחורי הגילויים הללו טרי וחדש מאוד, ההכרה הרחבה של הקהילה המדעית הגיע בצורת פרס נובל בכימיה לשנת 2012, שהוענק לשני חוקרים, על גילוי הקולטנים המצומדים לחלבוני G, רוברט לפקוביץ' ובריאן קובילקה.

רוברט לפקוביץ' זכה בנובל על שהיה מהראשונים לחקור את הקולטנים המצומדים לחלבון G, ואילו בריאן קובילקה על הצלחתו לגבש את החלבון ולפענח את מבנהו וכך לשפוך אור על מנגנון הפעולה של הקולטנים.

תגליתם של רוברט ובריאן פתחה את הדרך למחקר מעמיק של תחום הקולטנים השונים בגופנו וגם השפיע על חקר הקולטנים הקניבואידים המשמשים את המערכת האנדוקניבואידית בגופנו.

המדריך לקולטני קנבינואידים – בתרשים ניתן לראות הדגמה של ההפעלה והפעולה של הרצפטור על גבי התא והפעלה של חלבון ואנזים (חלבון שמפעי תהליכים בתא). האנדוקניבואידים מופרשים לחלל שבין הסינפסות שהן הצמתים בהן תאי עצב נפגשים, באמצעות וויסות כמויות של אטומי סידן אשר גורם לשינוי במתח החשמלי ומאפשר העברת אותות.

3 הקולטנים הקניבואידים

המדריך לקולטנים קניבואידים – כעת נסקור את שלושת הקולטנים הקניבואידים המוכרים בגופנו בהתאם למידע שנמצא במחקרים מדעיים שבחנו את אותן מולקולות באמצעים ביולוגיים.

CB1

CB1 הוא קולטן קניבואידי המקודד על ידי הגן CBR1 ומורכב מ472 חומצות אמינו שהן תרכובות אורגניות המהוות את יחידות המבנה הבסיסיות של חלבונים. פעילות גנטית של ייצור הקולטן הקניבואידי הזה נמצאה במוח, בלבלב, בשרירים, בעצמות ובכבד.

לקולטן זה תפקידים רבים:

*עיכוב שחרור נוירטרונסמיטורים – הנוכחות של CB1 במרווחים הפרה-סינפטיים, יחד עם תכונת עיכוב תעלות סידן אדנילאט ציקלאז , מצביעים כי תפקידם הראשי של רצפטורי CB1 הינו עיכוב בשחרור הנוירוטרנסמיטורים. שהם מוליכים עצביים המגיעים בצורת מולקולה, העוברת בין תא עצב (נוירון) לתא מטרה כלשהו דרך הסינפסה. תא המטרה יכול להיות תא עצב אחר, תא שריר או תא בלוטה המפריש חומרים. מחקרים שנעשו בתחום על תרביות תאים, איברים מופרדים ופיסות מוח שעברו הכנה לעבודת מעבדה הראו כי הפעלה של CB1 במרווח הפרה-סינפטי מוביל להפחתה של איתות עצבי.

*הגבה עם אנדוקנבינואידים – גילוי הנוכחות של רצפטור המסוגל לעבוד עם הקנבינואידים שמקורם בצמח הקנאביס, הובילו את החוקרים לחשד כי קיימים בגוף ליגנדים אנאלוגים (ליגנד – כל מולקולה המיועדת להיקשר לאנזים בין אם החיבור הוא ספציפי או לא, אנאלוג – חומר הדומה במבנה ו/או תפקוד שלו לחומר אחר). שתי מולקולות שנמצאו היו AEA ו-2-AG. החלק היוצא דופן באנדוקנבינואידים שהם 'נוצרים על פי דרישה' ולאו דווקא מיוצרים כשגרה ומאוכסנים בסינפסות. כמו כן לכל מרכיב איזור שונה בסינפסה, בו הוא נצרך ומתפרק.

*יחסי גומלין בין קנבינואידים אנדוגניים ואקסוגנים – מלטינית, אנדו הוא פנים, אקסו הוא חוץ. לכן קיימת חשיבות להבדלים באופן בו המולקולות השונות באות באינטראקציה עם הרצפטור. מחקרים מצאו ש-THC ו-AEA הם אגוניסטים (חומר הבא במגע עם רצפטור ומפעיל תגובה ביוכימית) חלקיים עם יעילות דומה, כאשר 2-AG הינו בעל יעילות חזקה יותר.

*שחרור אנדוקנבינואידים מתווך פלסטיות – הפלסטיות של המוח, שגם מכונה גמישות המוח הינה יכולתו של המוח לבצע שינויים לאורך חיי האורגניזם.

CB2

הקולטן CB2 מקודד מהגן CNR2 הקיים בכרומוזום 1p36 בבני אדם ומורכב מ360 חומצות אמינו. מבחינת מבנה, הרצפטור, בדומה ל-CB1, מורכב משרשרת פוליפפטידית (שרשרת חומצות אמינו ארוכה) עם קצה טרמינלי אמיני גליקוזילדי (מאפשר קשירת רכיבי רצפטור מחוץ לקרום התא), שבעה מקטעים טרנס-ממברנלים (חוצי קרום התא) וקצה אמיני פנימי, הוא חולק כ44% מהמידע הגנטי שלו עם CB1.

ברקמות השונות בהם קיים CB2, כגון המעיים, מח העצם והטחול ובעיקר תאי מערכת החיסון, 2-AG הראה כמויות גבוהות וכמו כן התנהגויות של אגוניסט מלא, ועל כן נחשב כאגוניסט הטבעי של CB2.

עד כה נמצאו שני סוגים של קולטן זה שהראשון ביניהם נמצא בכמויות גדולות יותר במוח והשני נמצא בכמויות גדולות יותר באיברים הלוקחים חלק ממערכת העיכול כמו הלבלב, הטחול והכבד, עם זאת שני סוגיו נמצאים בכל האזורים המוזכרים.

CB3

הקולטן CB3 הוא הקולטן "החדש" שהוכח כקיים רק בשנת 1999 ולכן מידע רב לא קיים לגביו, משום שהחוקרים עדיין לא סיימו למפות את הגנום שלו. מה שכן ידוע הוא שהוא בדומה לקולטנים CB1 וCB2 הוא מורכב ממאות חומצו אמינו וחולק כ15 אחוז מהגנים שלו עימם.

ההפעלה של קולטן CB3  הוכחה כמובילה להפעלה של שלושה חלבונים מוכרים וחשובים לבריאות תקינה של גופנו :

1) RHOH – חלבון האחראי לבניית תאים בעצמות ולהחלמה של עצמות מפציעה.

2) CDC42 – חלבון המווסת חלוקה של תאים באופן בריא ומגן על תאים מסרטן במהלך החלוקה התאית.

3) RAC1 – חלבון חשוב בעל שלושה תפקידים מרכזיים ביניהם גם- מניעה של התחלקות תאים סרטניים וויסות כמות הסוכר בדם, בנוסף לוקח חלק במספר רב של פעולות פיסיולוגיות.

CB3 נמצא בכל רחבי המוח שלנו ולאורך כל כמה חלקים חיוניים אחרים בגוף שלנו, כמו למשל הכבד, הלבלב ואזורים עם פעילות מחמצנת ופועל בצורה חדשה ושונה ממה שחשבנו אפשרי. לקולטן ה CB3 מאפיינים שונים מקודמיו אשר באים לידי ביטוי בסגולותיו.

CB3 זוכה להכרה כביו מרקר הטוב ביותר לגילוי סרטן השד ודעת הקהילה המדעית לגביו היא שגילויו הולך לקדם (וכבר קידם) את ההבנה שלנו בנוגע לסגולות של צמח הקנביס לטיפול במחלות הסרטן.

לסיכום

המדריך לקולטני קנבינואידים – החומרים האנדוקניבואידים בגופנו שמתקשרים עם החומרים הפעילים הקנביס, אחראים לסגולות של צמח הקנאביס ולעובדה שגופנו, דרך המערכת האנדוקניבואידית יכול לעשות שימוש בחומרים הפעילים THC, CBD ועוד לתועלת שלנו.

מחקרים מדעיים רבים מיפו וסיווגו את שני הקולטנים CB1 וCB2  בתוספת של מידע רב אך עדיין לא מספק בנוגע לקולטן CB3 אשר התגלתה לפני 20 שנה בלבד.

התקדמות ההבנה שלנו של המנגנון שעומד מאחורי אותם הקולטנים, יאפשר לנו בעתיד להבין אותם באופן טוב יותר על מנת שנוכל להשתמש בקנביס והחומרים הפעילים בו למגוון רחב של טיפולים רפואיים הכוללים: הקלה על כאב, מלחמה בדלקות, מלחמה בסרטן ועוד.

מקורות

ספרים:

Lumir. O. (2007). Discovery and Isolation of Anandamide and Other Endocannabinoids. Chemisty and Biochemistry. Vol. 4. Pages 1828-1841.

Lee, Martin. A. (2012). Smoke Signals – A Social History of Marijuana Medical, Recreational and Scientific. New York, New York: Scribner.

Pertwee. Roger. G. (2006). Cannabinoid Phamacology: the first 66 years. British Journal of Pharmacology. Vol. 147. Pages 163-171.

מקורות מהאינטרנט:

1) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5877694/

2) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19367505

3) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12052031

4) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12015198

5) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28263083

6) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26912385

7) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11316486

8) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26497478

9) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19689654

10) http://www.cell.com/current-biology

שמן קנאביס